难治复发淋巴瘤治疗讲座2014-3幻灯片

复发难治的DLBCL治疗策略第三军医大学大坪医院王劲NHL-B亚型分类数量比例图2未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%常见的B-非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授DLBCL的异质性和复杂性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤<1血管内大B细胞淋巴瘤<1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型<1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤<1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤<1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤<14IPI=06xR-CHOP低风险8R+6–8CHOP21/14高风险试验性密集治疗(临床试验)8R+6–8CHOP21/14≤60岁>60岁>60岁R-CHOP或姑息>80岁伴并发疾病DLBCL一线治疗路径5目录复发难治DLBCL定义复发难治DLBCL治疗一线治疗失败的患者分类完全缓解（CR）初治难治（refractory）治愈（Cure）挽救治疗一线治疗

(R)-CHOP部分缓解（PR）持续复发（relapse）FriedbergJW.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;2011:498-505一线治疗后复发或疾病进展的标准疗效标准（非PET-CT）治疗反应体检淋巴结淋巴结肿块骨髓复发/进展肝脏/脾脏增大，新病灶新发或增大新发或增大复发疗效标准（含PET-CT）治疗反应定义结内肿块脾脏、肝脏骨髓复发或疾病进展出现任何新增加的病灶或原病灶增大≥50%出现任何径线>1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大≥50%或治疗前短径>1cm的单病灶的最大径增大≥50%，治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大>50%新发或复发NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2014.DLBCL早期复发和晚期复发的定义目前没有对早期复发和晚期复发的明确定义。有研究倾向以从明确诊断开始的12个月为界限：早期复发患者为<12个月复发患者晚期复发患者为>12个月复发的患者。GuglielmiC,etal.JClinOncol1998;16:3264-3269.难治性DLBCL1、诱导治疗后病灶大小减小<50%2、诱导治疗后出现新病灶。1,FriedbergJW.EtlRelapsed/refractorydiffuselargeB-celllymphoma.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:498-505复发难治性DLBCL患者ESMO指南指出：总体来说〉30%的患者将会最终复发。[1]复发难治性DLBCL患者约占三分之一。[2]1、DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up，AnnalsofOncology23(Supplement7):vii78–vii82,20122、FriedbergJW.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;2011:498-505小结一线治疗失败的患者分为三类：CR以后复发PR持续难治难治DLBCL的定义：诱导治疗后病灶大小减小<50%，或者出现新病灶大约有三分之一的DLBCL患者为复发难治性患者。目录何为复发难治的DLBCL复发DLBCL的定义和比例难治DLBCL的定义和比例复发难治DLBCL的治疗适合HDT+ASCT的患者的治疗移植的背景、条件、地位二线治疗方案不适合HDT+ASCT的患者的治疗二线治疗方案复发/难治性DLBCL的治疗推荐二线化疗方案±美罗华完全或部分缓解SCT支持下的大剂量化疗±局部放疗(30-40Gy)病情稳定或进展临床试验最佳支持治疗与CHOP无交叉耐药具备移植条件不具备移植条件或自体造血干细胞移植的背景造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。移植物来自自体的称为自体造血干细胞移植(ASCT)ASCT的适应症多发性骨髓瘤非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤急性髓系白血病神经母细胞瘤卵巢癌生殖细胞肿瘤自身免疫性疾病淀粉样变CopelanEA.NEnglJMed2006;354:1813-26移植时机的条件适合做移植的患者年龄：欧洲EBMT老年患者（中位年龄达到63岁）移植会增加死亡风险或疾病进展。目前ASCT通常排除70－75岁以上患者。无合并症（包括严重肺损伤、左心室功能障碍受损）体能状况良好重要器官（心、肺、肝、肾等）功能正常有个人意愿有经济能力复发难治患者经解救治疗，获得CR/PR的患者FriedbergJW.EtlRelapsed/refractorydiffuselargeB-celllymphoma.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:498-505DHAP×2BEAC±RT+ASCTDHAP×4+RT美罗华前时代的ASCT

PARMA:研究设计随机分组

DHAP：地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺、美司钠复发/难治NHL18–60岁N=215CR/PRPhilipT,etal.NEnglJMed.1995;333:1540-1545.PARMA研究：

ASCT改善复发患者的EFS和OSPhilipT,etal.NEnglJMed.1995;333:1540-1545.ASCT传统化疗P=.001020406080100EFS(%)0153045609075时间（月）P=.038020406080100OS(%)0153045609075时间（月）在美罗华前时代，ASCT较传统化疗显著改善复发患者的EFS和OSASCT对复发/难治DLBCL的作用自体干细胞移植（ASCT）是复发/难治DLBCL患者获得治愈的希望。获得CR/PR就成为了复发/难治DLBCL患者二线治疗的目标。如何让更多的患者获得CR呢？

二线解救方案(NCCN2013v.1)适合HDT+ASCTDHAP±利妥昔单抗ESHAP±利妥昔单抗GDP±利妥昔单抗GemOx±利妥昔单抗ICE±利妥昔单抗MINE±利妥昔单抗不适合HDT+ASCT苯达莫司汀±利妥昔单抗CEPP±利妥昔单抗EPOCH±利妥昔单抗CEOP±利妥昔单抗GDP±利妥昔单抗GemOx±利妥昔单抗来那度胺±利妥昔单抗NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2013.美罗华在移植前的应用：R-ICEvICE疗程数R-ICE方案(14日一疗程，共3疗程)利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375mg/m2静脉给药；依托泊甙：每疗程第3-5天，100mg/m2静脉给药；卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000mg/m2，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。G-CSF：每疗程第7-14天，5μg/kg皮下给药。4xR-3xICE14+ASCT(n=36)6xICE历史对照(n=147)123复发/难治DLBCL18-72岁KewalramaniT,etal.Blood.2004;103:3684-3688R-ICE显著提升完全缓解率缓解率接受移植患者比例P=0.01R-ICE方案较ICE使更多患者获得移植机会KewalramaniT,etal.Blood.2004;103:3684-3688有没有更好的二线治疗方案呢？R-ICEvs.R-DHAP(CORAL)疾病稳定或进展的患者退出研究复发/难治性

DLBCL(n=396)随机分组R-ICE

x3R-DHAP

x3ASCTBEAM完全缓解部分缓解利妥昔单抗维持治疗375mg/m2Q2M×6观察随机分组GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184–4190.备注：中文RICERDHAPASCTBEAMOSAccordingtoTreatmentArm(InductionITT)EFSAccordingtoTreatmentArm(InductionITT)P=.4899OS(Mos)0123660SurvivalProbability1.00.80.60.40.20R-ICE

R-DHAPP=.2672EFS(Mos)0122436SurvivalProbability0.80.60.40.201.0R-ICE

R-DHAP607248244872生存曲线GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184–4190.CORAL研究结果显示，R-ICE和R-DHAP方案的疗效无显著性差异。

早期复发患者二线治疗的预后

显著低于晚期复发患者31%64%晚期复发对于早期复发的患者，一旦达到PR以上的缓解，应该采取更加积极的巩固治疗治疗过程中美罗华有无其它应用？美罗华在移植动员中的净化作用：大剂量美罗华+BEAM移植动员方案利妥昔单抗：动员化疗前1天，375mg/m2静脉给药，化疗后7天，1000mg/m2静脉给药，移植后d1和d8，1000mg/m2静脉给药。BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰G-CSF：10μg/kg皮下给药。GM-CSF：250μg/m2皮下给药HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT历史对照(n=30)复发性CD20+侵袭性B细胞淋巴瘤18-65岁KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247移植动员中加用大剂量美罗华改善生存DFSOSKhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS二线解救方案(NCCN2013v.1)适合HDT+ASCTDHAP±利妥昔单抗ESHAP±利妥昔单抗GDP±利妥昔单抗GemOx±利妥昔单抗ICE±利妥昔单抗MINE±利妥昔单抗不适合HDT+ASCT苯达莫司汀±利妥昔单抗CEPP±利妥昔单抗EPOCH±利妥昔单抗CEOP±利妥昔单抗GDP±利妥昔单抗GemOx±利妥昔单抗来那度胺±利妥昔单抗NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2013.R-GemOx方案的临床研究Rituximab,gemcitabineandoxaliplatin:aneffectivesalvageregimenforpatientswithrelapsedorrefractoryB-celllymphomanotcandidatesforhigh-dosetherapyElGnaoui

T,etal.AnnalsofOncology18:1363–1368,2007不适合干细胞移植患者的二线方案研究背景入组标准：复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占8