2022年医学专题-病例讨论-甲基丙二酸尿症

病例(bìnglì)讨论北京宣武医院神经内科丁岩第一页，共四十六页。病史(bìnɡshǐ)患者，男性，16岁，以“发作性坠物1年，记忆力减退2个月，双下肢无力1个月”，于2006年10月10日来(rìlái)北京神经内科会诊中心会诊。1年前患者早晨刷牙时，突然牙刷掉地，当时无肢体无力、抽搐及跌倒，似乎有数秒钟“头脑空白”，呈发作性，此后有类似发作4次，于外院行颅脑MRI（2005年10月）无异常，EEG异常（具体不祥），考虑“癫痫”给予卡马西平100mg，3次/d，以上症状未再发作。第二页，共四十六页。病史(bìnɡshǐ)2个月前（2006年8月）患者(huànzhě)出现感冒发热，体温达38.5℃，经治疗4天后体温降至正常后（约2周左右）患者(huànzhě)逐渐出现记忆力减退，反应迟钝，表现为刚吃过饭后，不能回忆吃的是什么，刚学过的知识很快遗忘，计算能力下降，学习成绩明显下降。第三页，共四十六页。病史(bìnɡshǐ)1个月前（2006年9月）患者出现行走姿势异常，（步履不协调），走路变慢，双下肢力弱，跳跃动作困难(kùnnɑn)，但仍能骑自行车行5km路，未引起家属注意。10余天前患者双下肢无力明显，上楼时摔倒数次，跌倒后站起困难(kùnnɑn)。2天前下蹲后不能自行站起。第四页，共四十六页。既往(jìwǎnɡ)史与家族史既往史：患者幼年时有高热惊厥史，以后治愈。小学学习成绩中等，上初中后学习成绩明显下降，平时行为比较幼稚(yòuzhì)。饮食好。家族史：无特殊记载。第五页，共四十六页。查体阳性(yángxìng)发现表情呆滞，较烦躁，行为幼稚，计算力差，近事记忆和理解力明显减退。右下肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅴ级弱。双膝腱反射（+++），双踝阵挛（+），腹壁反射右侧（-），左侧(zuǒcè)（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右侧足趾关节位置觉可疑减退。第六页，共四十六页。辅助(fǔzhù)检查脑电图（外院2006年9月26日）：睡眠中未见异常波，频率(pínlǜ)为3-5Hz慢波为主，广泛中度异常。第七页，共四十六页。辅助(fǔzhù)检查血常规正常。肌电图：SCV左腓神经41m/s，右腓神经42m/s，MCV（-）。当地(dāngdì)EEG（2006年10月9日）报告：广泛慢波中—重度异常。腰穿脑脊液：（外院2006年9月30日）压力不详，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，细胞数正常，细胞学仅见24个淋巴细胞，2个单核细胞，3个激活的单核细胞，数个红细胞。第八页，共四十六页。辅助(fǔzhù)检查颅脑(lúnǎo)MRI（外院2006年9月29日）未见异常。第九页，共四十六页。诊断(zhěnduàn)分析弥散性脑脊髓病性质待定SSPE？CJD？病毒脑炎？桥本氏脑病？痉挛性截瘫？都不好(bùhǎo)解释。第十页，共四十六页。进一步检查(jiǎnchá)血生化全套、血氨、病毒全套抗体(kàngtǐ)均正常。血促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生长激素（GH）、睾酮、24小时尿17-类固醇、血免疫球蛋白、甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体均未见异常。血VitB12和叶酸正常，血浆酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，轻度智力障碍级别。（FIQ=61）第十一页，共四十六页。进一步检查(jiǎnchá)ECG：完全右束支传导阻滞。心脏彩超、颈胸MRI未见异常。脑电图（06年10月18日）：睡眠中未见异常波，频率为4-6Hz慢波为主，广泛中度异常。EMG：双下肢胫腓神经感觉神经传导速度（SCV）减慢（30-31m/s），右股神经MCV减慢39m/s，其余(qíyú)正常。第十二页，共四十六页。进一步检查(jiǎnchá)腰穿：压力180mmH20，外观清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗体（-）。肌活检：主要病理改变为ORO染色部分肌纤维内细小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代谢(dàixiè)异常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未见异常,建议进一步电镜检查。电镜：局灶性肌原纤维破坏，在肌纤维内，可见少量线粒体和糖原颗粒，偶见核内移。第十三页，共四十六页。尿有机酸筛查第十四页，共四十六页。病例(bìnglì)分析男孩，16岁，中学时期学习成绩下降，中下等，病史较长，而且隐袭逐渐起病。1年前患者癫痫发作。2个月前患者出现发热，约2周左右出现皮层功能(gōngnéng)减退。1个月前患者出现双下肢力弱。查体：认知功能明显减退，双下肢锥体束征，右侧足趾关节位置觉可疑减退。第十五页，共四十六页。辅助(fǔzhù)检查血浆酮型半胱氨酸高，VitB12和叶酸正常。智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，轻度智力障碍。脑电图：广泛慢波中—重度异常。EMG：双下肢感觉运动神经传导速度减慢。颅脑以及脊髓MRI：未见明显异常。腰穿脑脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活检：ORO染色提示有脂肪(zhīfáng)代谢异常。尿有机酸筛查提示甲基丙二酸尿症。第十六页，共四十六页。治疗(zhìliáo)给予VitB12500微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉碱）等治疗症状(zhèngzhuàng)有好转。第十七页，共四十六页。诊断(zhěnduàn)甲基丙二酸尿症第十八页，共四十六页。甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于1967年首次被报道。此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状，晚发型MMA相对少见，并且晚发病例多以神经系统症状为主要(zhǔyào)表现。第十九页，共四十六页。一般(yībān)情况近年来，其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确(míngquè)，随着质谱分析技术的普及，本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病率为1∶50,000，意大利1∶115,000，美国1∶48,000，德国1∶169,000，我国发病情况不详，我国报道不足50例（2008年）。国内外对此病的晚发病例报导越来越多，晚发病例并非像人们想象的那样少见。第二十页，共四十六页。甲基丙二酸血症病因(bìngyīn)继发性：继发于VitB12缺乏，见于转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗等导致(dǎozhì)VitB12缺乏。母亲长期VitB12摄入不足引起恶性贫血，亦将导致婴儿继发性MMA。遗传性：第二十一页，共四十六页。遗传性MMA分类(fēnlèi)遗传形式(xíngshì)多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，变位酶完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mut-型。钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺(CblA,Cb1B)合成缺陷,三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺(Mecbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。第二十二页，共四十六页。遗传(yíchuán)性多为常染色体隐性遗传(yíchuán)甲基丙二酰辅酶(fǔméi)A变位(biànwèi)酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21第二十三页，共四十六页。发病(fābìng)机制甲基丙二酸尿症（MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitB12）代谢缺陷，导致了大量甲基丙二酸在体液(tǐyè)和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。第二十四页，共四十六页。发病(fābìng)机制甲基丙二酰辅酶(fǔméi)A变位(biànwèi)酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷大量甲基丙二酸在体液和组织中蓄积抑制线粒体能量合成，神经系统等多系统损害第二十五页，共四十六页。钴胺素转运(zhuǎnyùn)蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间(zhōngjiān)产物CO(I)CblVitB12代谢(dàixiè)中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型第二十六页，共四十六页。蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸维生素B6叶酸(yèsuān)维生素B12内皮毒性作用刺激血管平滑肌细胞增生致血栓(xuèshuān)作用脂肪、糖、蛋白代谢紊乱动脉(dòngmài)粥样硬化第二十七页，共四十六页。甲基丙二酸血症分型临床可分为VitB12反应型和不反应型：根据患者(huànzhě)对VitB12的治疗反应，VitB12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为VitB12反应型，Cb1B型中半数患者VitB12有效。VitB12不反应型多为变位酶缺陷。第二十八页，共四十六页。钴胺素转运(zhuǎnyùn)蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间(zhōngjiān)产物CO(I)CblVitB12代谢中间(zhōngjiān)产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型第二十九页，共四十六页。晚发性(fāxìnɡ)MMA（1）发病年龄>3岁（一般3-14岁）也有成人发病的最大34岁。晚发性(fāxìnɡ)病例与早发型比较有起病隐匿；多系统损害（包括血液、肝、肾）相对轻；运动障碍、智力损害表现突出。很少发生高氨血症、治疗多为VitB12反应型的临床特点。第三十页，共四十六页。晚发性(fāxìnɡ)MMA（2）主要临床表现分别为运动障碍（双下肢重），痉挛性瘫痪体征，智能损害，癫痫三主症。类似于亚急性联合变性的体征即锥体束+周围神经(zhōuwéishénjīng)。少数有小脑共济失调，伴构音不清、肢体震颤。第三十一页，共四十六页。发作(fāzuò)诱因晚发性病例的另一特点：患者出生后早期多无明显症状，在有诱因的情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状。所以(suǒyǐ)在病程中可有波动性症状加重。第三十二页，共四十六页。发作(fāzuò)诱因发热、感染、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加。高蛋白饮食(yǐnshí)、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积。丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，引起甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。第三十三页，共四十六页。辅助(fǔzhù)检查血浆同型半胱氨酸水平(shuǐpíng)升高。患者血清VitB12和叶酸浓度正常。GC/MS尿有机酸分析：尿甲基丙二酸浓度均明显升高。第三十四页，共四十六页。MRI特点(tèdiǎn)：为非特异性多数广泛性脑萎缩，以大脑皮层(dànǎo-pícéng)萎缩为主，少数伴侧脑室旁白质长T1、长T2信号改变。部分头颅MRI正常。脊髓（颈胸腰）MRI检查均未见异常。第三十五页，共四十六页。头MRI显示(xiǎnshì)双侧大脑皮质额、顶、颞、枕叶轻度萎缩，双侧侧脑室旁白质对称性片状长T2异常信号。头MRI显示双侧额顶部对称性异常信号。第三十六页，共四十六页。临床(línchuánɡ)诊断（1）临床典型表现+（2）一般生化检查及电生理特点提示有本病可能,+（3）经相色谱—质谱(GC/MS)检测尿有机酸定量检测出尿甲基丙二酸浓度明显升高确诊本病。临床分型（VitB12试验(shìyàn)）：VitB12试验治疗，VitB121mg/d，连续肌内注射3天后，复查尿甲基丙二酸浓度明显下降者，临床症状好转，为VitB12有效型。反之为无效型。第三十七页，共四十六页。治疗(zhìliáo)肌注大剂量VitB12：对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗。辅助(fǔzhù)治疗-左旋肉碱。丙戊酸类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，对于癫痫控制避免用丙戊酸钠。第三十八页，共四十六页。辅助(fǔzhù)治疗-左旋肉碱近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸β酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效(yǒuxiào)地改善预后。第三十九页，共四十六页。+=左旋(zuǒxuán)肉碱丙酸丙酰肉碱左旋肉碱通过其β位上的羟基与各类有机酸结合(jiéhé)形成相应酰基肉碱，降低有机酸的毒性作用，促进排出。第四十页，共四十六页。预后(yùhòu)预后取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性。治疗越早预后越佳，甲基丙二酸尿症患者(huànzhě)考上大学的就有不少。VitB12有效型预后较好，其中CblA型预后最好。90%以上的CblA和小于50%的CblB患者对VitB12敏感，CblC、CbID、CblF缺陷患者对大剂量VitB12有反应。变位酶缺陷型即VitB12无效型预后差，mut0型预后最差。第四十一页，共四十六页。临床(línchuánɡ)上遇到的一些棘手的问题（1）本例患者家属要求再要一个孩子，我们给他什么建议呢？如果孩子明确查处是某种遗传病（比如甲基丙二酸尿症、苯丙酮尿症），那么父母下一胎怀孕(huáiyùn)时胎儿患病的概率为1/4。当母亲孕期4个月时，可以做羊水穿刺（羊水是胎儿的尿液），对羊水进行相应的代谢分析，即可确定胎儿有无上一胎患儿的遗传病（对于典型的有机酸尿症，准确率可达99%以上）。第四十二页，共四十六页。临床(línchuánɡ