趋化因子及其受体与乳腺癌

趋化因子及其受体与乳腺癌【摘要】影响乳腺癌发生、开展及转移的因素多种多样，但趋化因子及其受体的表达和互相作用在乳腺癌细胞迁移、侵袭和转移的过程中发挥着非常关键的作用。肿瘤转移是一个严密的、非随机的、器官选择性的过程，不同类型的癌转移目的地不同。乳腺癌具有向特定部位转移的特点，尤其是向骨髓、肺、部分淋巴结和肝的转移。XR4与XL12，又称趋化因子基质细胞衍生因子－1〔stralell-derivedfatr-1,SDF-1〕，其生物学轴在乳腺癌的转移中起重要作用，应用抗XR4与XL12〔SDF-1〕抗体中和这种互相作用，可明显减少癌细胞向部分淋巴结和肺的转移。一系列关于趋化因子及其受体的研究，将为乳腺癌标记物的挑选及抗肿瘤靶向治疗提供新的线索。【关键词】趋化因子受体乳腺肿瘤肿瘤转移尽管影响乳腺癌发生、开展及转移的因素多种多样，但趋化因子在乳腺癌的发生、生长、转移及预后过程中的作用已受到人们的重视，近年来的研究说明乳腺癌细胞表达多种趋化因子及受体，一些趋化因子可促进乳腺癌的开展，而另一些那么可抑制乳腺癌的开展。1趋化因子及其受体趋化因子〔hekine〕是一个促炎多肽细胞因子的超家族，主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的外表，具有激活和趋化白细胞的作用。绝大多数是一些相对分子质量为〔8～14〕×103的分泌型小分子蛋白。通常根据一级构造中保守性ys的数目以及前两个ys之间间隔的不同，可以将趋化因子分为X、、、X3四个亚家族。X趋化因子N端第一、二个保守性ys之间有一个非保守氨基酸，成员如白介素-8即〔interleukin-8,IL-8，XL-8〕、XL10即干扰素诱导蛋白－10〔interfern-induibleplypeplide-10,IP-10〕、XL12又称趋化因子基质细胞衍生因子－1〔stralell-derivedfatr-1,SDF-1〕,包括SDF－1α和SDF－1β等。X趋化因子又可根据其N端与第一个半胱氨酸之间是否存在谷氨酸－亮氨酸－精氨酸〔Glu-Leu-Arg，ELR〕序列，分为ELR-X趋化因子和nn-ELR-X趋化因子。多年来X趋化因子的功能研究主要集中在中性粒细胞的迁移。但近年来发现这一亚族的nn-ELR-X趋化因子存在显著的淋巴细胞趋化活性；类趋化因子前两个ys相邻排列，其成员有L3即巨噬细胞炎性蛋白－1α，L2即单核细胞趋化蛋白－I，L5即RANTES,L21即次级淋巴组织趋化因子〔sendarylyphidtissuehekine，SL〕。亚族趋化因子主要对大单核细胞和淋巴细胞有较强的趋化活性；趋化因子N端只含有两个ys，即为通常的4个保守性ys中的第1、3个，其成员有小鼠淋巴细胞趋化因子，亚族的趋化因子可以募集骨髓中的未成熟T细胞至胸腺等组织；X3趋化因子N端前两个ys之间间隔有3个非保氨基酸，其成员是Fratalkine/neurtatin,又称神经趋化素。X3亚族的趋化因子可能在介导细胞间互相作用时发挥作用。其中X族和族趋化性细胞因子最常见［1-4］。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体超家族，其构造中有7个疏水的α螺旋跨膜片段。包括6种X趋化因子受体〔XR1～6〕、11种趋化因子受体〔R1～11〕、一种趋化因子受体XR1和一种X3趋化因子受体X3R1。一种趋化性细胞因子可结合几种受体，而一种受体也可识别几种趋化性细胞因子［5-6］。趋化因子和趋化因子受体的互相作用，能诱导靶细胞趋化性迁移及细胞骨架的重排，增强靶细胞与内皮细胞的黏附才能等，广泛参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等多种生理功能［7-8］，并在多种病理过程中发挥重要作用，如：肿瘤的生长和转移，淋巴细胞向炎症部位的聚集，HIV感染等。2趋化因子及受体与乳腺癌转移乳腺癌具有向特定部位转移的特点，尤其是向骨髓、肺、部分淋巴结和肝的转移。“土壤和种子〞学说认为不同器官提供的癌细胞生长条件不同，合适于不同特异性癌生长；而“归巢理论〞认为器官特异性阻滞或吸引特异类型癌细胞的才能是通过趋化因子完成的［2］。2.1XR4与XL12〔SDF-1〕和R7与L21〔SL〕uller等［9］报道了在大鼠模型中XR4与XL12〔SDF-1〕共同作用导致乳腺癌转移后，为“归巢学说〞的化学引诱理论提供了重要根据。对7种人乳腺癌细胞系用实时定量RT-PR及免疫组织化学方法进展的分析显示，XR4和R7在原发灶及转移灶的乳腺癌细胞中均高度表达，XR4的配体XL12〔SDF-1〕在乳腺癌常见的转移部位淋巴结、肺、肝、骨髓高表达，而在皮肤、小肠、骨髓、肌肉与脑组织低表达，L21〔SL〕那么选择性出如今淋巴结。乳腺癌转移的靶器官提取物对乳腺癌细胞有趋化活性，而用抗XR4抗体和抗R7的抗体能中和这种趋化作用，而皮肤、肌肉组织提取物那么没有明显的趋化作用。有报道显示不同的乳腺癌细胞对不同的趋化因子产生应答，因此产生不同的迁移才能，乳腺癌细胞特异性的转移，与其表达的趋化因子受体以及靶器官所表达的趋化因子亲密相关［9-11］。因此可以推测XL12〔SDF-1〕和L21〔SL〕的选择性分布与乳腺癌细胞优先转移到这些器官有关。乳腺癌远处转移是有序的、多步骤的,在特异性趋化因子引导下，癌细胞从原发部位向特定器官转移。首先，癌性乳腺内皮细胞克隆增殖，侵入部分组织，诱导血管增生，在其外表表达XR4；然后乳腺癌细胞脱离原发肿瘤，穿过肿瘤内淋巴管和血管壁进入体循环；癌细胞在富含SDF-1α〔在血管内皮细胞表达〕器官的血管壁被捕获；SDF-1α与XR4的结合导致癌细胞转移至正常组织，从而发生细胞增殖，诱导血管增生形成转移性肿瘤［12］。在乳腺癌细胞中，信号通过XR4介导肌动蛋白聚合作用和伪足形成诱发趋化和侵袭反响，这些参数的改变是由于信号转导机制的变化，其中SDF-1α可以诱导局灶性黏附激酶和PAFTK/PyKZ在残基位置的酪氨酸磷酸化，细胞骨架蛋白Paxillin和rk、SHP2和调节蛋白也相应的磷酸化［13］。另外，XR4在肿瘤微环境的表达程度可以被一些细胞因子所调节，其中IL-4和转化生长因子〔TGF-β〕可以上调XR4，干扰素γ〔IFN-γ〕下调XR4［1４］。血管内皮生长因子〔vasularendthelialgrthfatr，VEGF〕为血管源性因子，乳腺癌细胞以自分泌方式产生VEGF，而VEGF受体neurpilin-1〔非FLt-1〕对该功能起重要作用。VEGF可诱导乳腺癌细胞表达XR4，从而促进乳腺癌细胞对XL12〔SDF－1〕的定向挪动。这种作用为癌细胞进犯时所必须,但无助于细胞生存。即XR4介导癌细胞向XL12〔SDF－1〕迁移，依赖细胞自分泌VEGF［13］。ashin等［14］研究发现，大约2/3的胃癌组织表达R7，并且R7的表达与胃癌淋巴结转移亲密相关。但马飞等［15］的体外研究结果证实：乳腺癌细胞系也表达不同程度的R7，R7的配体L21/SL在体外可以促进乳腺癌细胞的趋化与侵袭，并且该两种活性均可以通过R7受体的封闭而被抑制；另外，趋化活性和侵袭活性的强弱与乳腺癌细胞R7的表达程度可能相关。这些结果说明，R7及其配体促进了乳腺癌细胞的趋化与侵袭，而趋化活性和侵袭活性正是恶性肿瘤转移的根本特征，R7的表达可能促使乳腺癌细胞向表达相应配体的淋巴结特异性转移。abiglu等［16］对99例淋巴结转移阴性和88例淋巴结转移阳性乳腺癌患者R7和XR4表达进展检测，认为R7和XR4可作为预示T1期乳腺癌腋淋巴结转移的生物标志物。2.2R5与RANTESR5主要表达于单核细胞、活化的T细胞、树突细胞和NK细胞，RANTES是R5的配体。乳腺癌进程中R5及其配体的作用渐渐引起人们关注。RANTES在乳腺癌细胞外表表达，在上皮肿瘤细胞外表高表达，而在正常导管上皮细胞或良性乳腺肿块的上皮细胞外表却很少检测到。Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者的肿瘤组织中RANTES表达率及表达强度均增高〔表达率分别为83％和83.3％〕；而Ⅰ期患者表达率和表达强度均低〔55％〕；乳腺良性疾病和乳房整形术的患者RANTES表达最低〔15.4％〕［17］。以上事实说明RANTES的表达与晚期疾病有直接的关系，RANTES可能参与乳腺癌的进展。AzenshtEin等［18］认为，乳腺肿瘤部位的细胞因子网络间的互相作用使肿瘤细胞表达RANTES增加；RANTES可能通过旁分泌间接或直接导致肿瘤进展，关键是肿瘤细胞来源的RANTES对单个核细胞募集至乳腺肿瘤部位的才能；RANTES可能通过上调单个核细胞基质金属蛋白酶〔PS〕的表达影响乳腺肿瘤的进展；RANTES可能以旁分泌的方式增加血管形成,促进肿瘤的转移过程。即在肿瘤部位RANTES通过募集并活化单个核细胞和肿瘤细胞导致PS表达，RANTES促进血管生长可能与增加PS表达进而促进肿瘤转移发生有关。另外，浸润的单个核细胞基质细胞或肿瘤细胞本身分泌TNF－α,导致PS的过度表达。而PS表达升高和促进血管生成可导致疾病进展、组织退化转移发生。也有实验说明，乳腺癌患者血清中RANTES的含量升高，提示作为R5的配体可能会趋化表达R5的肿瘤细胞至血液循环中,从而利于癌细胞进一步转移至靶器官［19］。转贴于论文联盟.ll.2.3IL－8IL－8是X类趋化细胞因子，来源于单核-巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，受体为XR1和XR2。研究说明,发生转移的乳腺癌患者的IL－8程度高于无转移者，IL－8可促使血管生成,而肿瘤的生长和转移依赖于血供［20］。经对两种骨转移才能不同的人乳腺癌细胞株的比照研究发现转移才能强的细胞株黏附性和浸润才能增强，并且IL－8的表达也上升，原发肿瘤的子代细胞IL－8释放高于亲代细胞，而转移至肺的肿瘤细胞IL－8的释放高于原发肿瘤细胞；在大部分雌激素受体〔estrgenreeptr，ER〕阴性的乳腺癌中IL－8高表达，而在ER阳性的乳腺癌肿瘤几乎测不到IL－8。另外,IL－8能使ER阳性乳腺癌细胞的侵袭性进步2倍［20］。上述事实说明,转移的乳腺癌细胞与其IL－8表达有显著相关性，IL－8的表达与乳腺癌细胞的高侵袭潜能有关，提示IL－8可以作为一个新的肿瘤侵袭力的标志。3趋化因子与乳腺癌转移的免疫治疗趋化因子是宿主调动并激活免疫效应细胞以控制和杀伤乳腺癌细胞的重要分子，但乳腺癌细胞也可利用趋化因子实现自身的生长，侵袭乃至向特定器官的转移。前已述及，XR4与XL12〔SDF-1〕生物学轴在乳腺癌的转移中起重要作用，那么应用抗XR4与XL12〔SDF-1〕抗体中和这种互相作用，可明显减少其癌细胞向部分淋巴结和肺的转移。目前AD3100等XR4的特异性拮抗剂，有望在治疗乳腺癌转移中发挥重要作用。有学者检测乳腺癌组织中XR4启动子的活性比正常乳腺组织中的活性高，XR4基因在不同类型肿瘤开展转移中起到一定作用，因此有可能成为乳腺癌基因靶向治疗的打破点［21］。Zeelenberg等［22］用基因转染的方法在癌细胞内产生SDF-1交融蛋白，使SDF-1在细胞内结合XR4，使之不能到达细胞外表，这种不表达XR4的癌细胞向肝、肺转移明显减少，这种在细胞内捕获趋化因子受体的方法也为抗肿瘤转移提供了新思路。总之,趋化因子及其受体的表达及互相作用在肿瘤细胞迁移、侵袭和转移的过程中发挥作用。当然，趋化因子并不是促使肿瘤细胞迁移的唯一因素，其他分子如黏附分子、整合素、蛋白酶、血管形成因子等都是与肿瘤转移亲密相关的因子。虽然迄今为止已经提示XR4、L5等可能成为乳腺癌治疗的靶分子或工具，但还需进一步研究以确认其有效性。相信基于趋化因子的高效和特异性乳腺癌治疗的新途径在不久的将来有望找到。【参考文献】[1]郑红.趋化因子及其受体的功能[J].免疫学杂志，2022,20〔1〕:1-5.[2]张建平.趋化因子与肿瘤的定向转移[J].国外医学.肿瘤学分册,2022，32〔5〕：352－354.[3]裴炜,马飞.趋化因子及其在肿瘤免疫治疗中的应用[J].肿瘤学杂志,2022,9〔6〕:369－372.[4]LusterAD.hekines-hetatiytkin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