直肠癌解读课件

直肠癌NCCN解读2013-4-10中国的肿瘤发病情况恶性肿瘤死亡率（1/10万）第1名肺癌46.42第2名肝癌30.39第3名大肠癌11.29第4名胃癌11.0第5名鼻咽癌8.48第6名食管癌5.82第7名乳腺癌4.7第8名白血病4.17第9名膀胱癌2.4第10名宫颈癌0.75美国肠癌的发生情况2011年新发39870例（男22910，女16960），预计死亡49380例。发病位于常见肿瘤第四位，死亡位列第二。大肠癌的发病率从1976年的60.5/10万下降至2005年的25.4/10万，1990-2007年间，死亡率下降了35%。筛查、治疗的进步。直肠癌定义：通过硬质直肠镜检查发现的距离肛外缘<12cm的肿瘤。解读要点评估手术治疗新辅助治疗辅助化疗TNM分期表1.T、N、M的定义原发肿瘤(T)Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结(N)Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1~3枚区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2~3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N2a4~6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移远处转移(M)Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位(如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结)M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移

临床评估的手段及比较内镜超声VSMRI评估固有肌层浸润

CT不适合用于局部浸润深度的术前评价BipatS,etal.Radiology2004;232:773-783.敏感性特异性内镜超声94%86%MRI94%69%VisHumJEndosc2003;2(2)直肠癌术前分期的准确性BipatS,etal.Radiology2004;232:773-783浸润深度(%)淋巴结转移(%)电子肠镜检查58-88直肠内超声62-9264-88CT54-9450-70MRI66-9260-90手术治疗cT1~2,N0

经腹切除pT1~2,N0,M0观察pT3,N0,M0或pT1~3,N1~25-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂，然后5-FU持续输注/放疗或5-FU推注+LV/放疗或卡培他滨/放疗,然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂或5-FU持续输注/放疗或5-FU推注+LV/放疗或卡培他滨/放疗然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂临床分期初始治疗辅助治疗(首选6个月的围手术期治疗)

手术治疗原则经肛门切除：标准侵犯肠周径＜30％肿瘤大小＜3cm切缘阴性（距离肿瘤＞3mm）活动，不固定距肛缘8cm以内仅适用于T1肿瘤内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润高～中分化治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据如果能在直肠内充分显露肿瘤，可考虑经肛门显微手术（TEM），TEM对于更近端的病灶在技术上是可行的。手术治疗原则经腹切除：在TME（全直肠系膜切除术）原则下行腹会阴联合切除术、低位前切除术或结肠肛管吻合治疗原则主刀医生应在初始治疗前亲自行硬质乙状结肠直肠镜检查切除原发肿瘤，保证足够切缘更倾向于推荐腹腔镜手术在临床试验中使用2采用TME手术清扫肿瘤的淋巴引流区域尽可能保留器官结构的完整性五周半足量的新辅助放化疗后，应在5-10周内进行手术全直肠系膜切除减少环周切缘的阳性率。切除肿瘤下缘以下4-5cm的直肠系膜才算足够。下段直肠癌（距离肛缘小于5cm）切除肿瘤远端肠管1-2cm是可以接受的，但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。游离全部直肠可保证远切缘阴性并切除足够直肠系膜。淋巴结清扫3,4尽可能把清扫范围外的可疑转移淋巴结切除或活检。如果无临床可疑转移的淋巴结，不推荐扩大的淋巴结清扫术。新辅助治疗临床分期主要治疗辅助治疗T3,N0或任何T,N1-2术前5-Fu输注/放疗或卡培他滨/放疗(1级,二者皆首选)或5-Fu推注+LV/放疗经腹切除5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨k±奥沙利铂患者具有综合治疗的医学禁忌证经腹切除pT1-2,N0,M0

观察pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2再次考虑5-Fu±LV或FOLFOXk或卡培他滨±奥沙利铂，然后5-Fu输注(首选)/放疗或5-Fu推注+LV/放疗或卡培他滨(首选)/放疗,然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂

或5-Fu输注(首选)/放疗或5-Fu推注+LV/放疗或卡培他滨(首选)/放疗，然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂

REC-4T4和/或局部不可切除5-Fu输注/放疗或5-Fu推注+LV/放疗或卡培他滨/放疗如有可能，手术切除任何T5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨k±奥沙利铂新辅助/辅助治疗对于大部分II期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）和III期（淋巴结阳性，无远处转移）的直肠癌患者，推荐施行包括手术、放射治疗和化疗的多学科综合治疗。术前放射治疗优点与肿瘤和正常组织的反应均相关：肿瘤体积的缩小，增加保肛的可能性未手术的照射野组织含氧量好，治疗敏感术前放疗能够避免小肠的放射性损伤放疗增加了利用更健康结肠吻合的可能性缺点：可能使不需要辅助放疗的早期病变接受了过度的治疗RolfSauer,etal,NEnglJMed2004;351:1731-40.PreoperativePostoperativepLocalrecurrence6%13%0.006Treatment-associatedtoxicity27%40%0.001总生存率无病生存率局部复发率远处转移复发率术前放疗能否缩短疗程（25Gy/5d）？既往研究表明：术前接受短程放疗的患者，局部复发率降低（11%VS27%,P<0.001）SwedishRectalCancerTrial.NEnglJMed1997;336:980-987但是胃肠道并发症的风险增加。BirgissonH,etal.JClinOncol2005;23:8697-870511%VS27%P<0.0011168患者，包括DukesA-C期Years58%VS48%P=0.004YearsWillemvanGijn,etal.LancetOncol2011;12:575–8256排疗+TME908TMEprimaryendpoint:localrecurrenceRadiationdose:25GyRadiotherapy+TMETMEpLocalrecurrence5%11%<0·0001Overallsurvivalpreoperativeshort-termradiotherapysignificantlyimproved10-yearsurvivalinpatientswithanegativecircumferentialmarginandTNMstageIII50%VS40%(p=0·032).WillemvanGijn,etal.LancetOncol2011;12:575–82放疗原则放射野应包括肿瘤或者瘤床及2-5cm的安全边缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结。T4肿瘤侵犯前方结构时需照射髂外淋巴结，肿瘤侵犯远端肛管时需照射腹股沟淋巴结。应用多野照射技术（一般3-4个照射野）。应采取改变体位或其他方法尽量减少照射野内的小肠。腹会阴联合切除术后患者照射野应包括会阴切口。调强放疗（IMRT）仅限于临床试验或特定的临床情形如：之前接受过放疗后复发的患者。放疗剂量：盆腔剂量45-50Gy/25-28次。对于可切除的肿瘤，照射45Gy之后应考虑瘤床和两端2cm范围予追加剂量。术前放疗追加剂量为5.4Gy/3次，术后放疗为5.4-9Gy/3-5次。小肠受量应限制在45Gy以内。放疗原则术中放疗（IORT），如果可行，应该考虑在切缘很近或者有阳性切缘的肿瘤患者作为额外的治疗手段，特别适用于T4或者复发肿瘤患者。如果术中放疗不可行的话，在辅助性化疗之前可考虑缩野靶区予额外的10-20Gy外照射联合/或近距离照射。对于不可切除的肿瘤，如果技术上可行，放疗剂量可能需要高于54Gy。放疗期间应同期使用5-Fu为基础的化疗。肝或肺转移瘤数目局限为几个时，放疗可使用于高度选择的病例或者临床试验。放疗不应替代手术切除。放疗方法应该使用高度适型的方式。可以考3D适型放疗，IMRT（调强放疗）或者立体定位放疗刀（SBRT）（3类）。副反应处理：所有女性患者都应该考虑并使用阴道扩张器来缓解阴道狭窄带来的症状。放射治疗技术新辅助/辅助治疗—同期化疗、辅助化疗742例T3-4,Nx,M0可切除直肠癌患者随机接受术前放疗或术前放-化疗放疗(45Gy/25F)，化疗(5-Fu350mg/m2/d+甲酰四氢叶酸×5days，放疗第1、5周)。放疗结束后3-10周手术术后统一接受fluorouracil/leucovorin化疗结果：5年总生存以及保肛率方面两组无差别同期组的病理学缓解率高于单纯放疗组（11.4%VS3.6%，P<0.05）但3/4级的毒性反应率较高（14.6%VS2.7%，P<0.05）同期组的局部复发率低于单纯放疗组（8.1%VS16.5%，P<0.05）新辅助/辅助治疗—同期化疗更多的研究同样得出了术前同期化疗在局控上优于单纯放疗的结果术前放化疗能够缩小肿瘤体积，降低pTN分期，降低淋巴、脉管神经浸润的程度，但均不能改善总生存Jean-Franc¸oisBosset,etal,JClinOncol2005;23:5620-5627协作组0114试验的结果显示：给药方面，静脉持续灌注5-Fu或者推注5-Fu/LV等效，但推注的血液学毒性更强SmalleySR,etal,JClinOncol2006;24:3542-3547积极寻求给药方便的药品作为新辅助治疗的化疗药品

卡培他滨、奥沙利铂Theimpactofcapecitabineandoxaliplatininthepreoperativemultimodalitytreatmentinpatientswithcarcinomaoftherectum:NSABPR-04.2004至2010年1608例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者均接受术前RT(4,500cGyin25fractionsover5wk+boostof540cGy-1080cGyin3-6dailyfractions)M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3503)1608术前放疗oralcapecitabine(825mg/m2BID5days/wk)±OX(50mg/m2/wkx5).5-FU(225mg/m25days/wk)±OX(50mg/m2/wkx5)Endpoint5-FU(±OX)CAPE(±OX)PvaluepCR135/719=18.8%157/707=22.2%0.12SSS445/727=61.2%445/710=62.7%0.59SD39/188=20.7%43/187=23.0%0.62Grade3/4diarrhea70/625=11.2%68/628=10.8%0.86Endpoint(FUorCAPE)NoOX(FUorCAPE)+OXPvaluepCR111/580=19.1%121/578=20.9%0.46SSS370/582=63.6%353/584=60.4%0.28SD35/152=23.0%29/151=19.2%0.48Grade3/4diarrhea41/622=6.6%97/631=15.4%<0.0001SD:surgicaldownstaging结论：capecitabine应用于术前放疗在pCR,SSS,andSD与CVI5-FU效果相当，加用oxaliplatin并不能改善预期，但明显增加了毒性。M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3503)Capecitabine(Cape)versus5-fluorouracil(5-FU)–based(neo)adjuvantchemoradiotherapy(CRT)forlocallyadvancedrectalcancer(LARC):Long-termresultsofarandomized,phaseIIItrial.401例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者随机分成Cape组和5-Fu组，患者按照辅助治疗以及新辅助治疗再次分层M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3504)5-Fu组SI:2x5-FU,CRT,2x5-FUSII:CRT,TMEsurgery,4x5-FU401例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者Cape组SI:2xCape,CRT,3xCapeSII:CRT,TMEsurgery,5xCapeCape组的手足综合征、疲乏、肠炎发生率较高，5-Fu组白细胞减少发生率较高PtsreceivingCapeinSIIhadasignificantlyhigherrateofypN-tumorsCape组和5-Fu组在52个月的随访过程中，局部复发率相当(Cape6%,5-FU7%,p=0.665),但是Cape组的远处转移率明显较低(18.8%vs27.7%;p=0.037).Cape组的5年OS并不低于5-Fu组(Cape75.7%vs5-FU66.6%;p=0.0004).ThetestforsuperiorityshowedborderlinesignificanceinfavorofCape(p=0.053).Cape组的3年DFS高于5-Fu组(75.2%vs66.6%;p=0.034).较重的手足综合征与较高的3年DFS

(83.2%)以及5年OS

(91.4%)相关(p=0.004forDFSandp<0.0001forOS).M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3504)结果结论

鉴于在新辅助治疗中表现出的安全性、淋巴结降期的效应以及较好的生存数据，在局部进展期肠癌的术前新辅助治疗中，以Cape代替5-Fu也是合理的选择。747例cT3-4and/orcN1-2直肠癌患者随机分组RT50.4Gy/28F5-Fu(225mg/m2/d)RT50.4Gy/28F5-Fu(225mg/m2/d)oxaliplatin(60mg/m2weekly)TMECarloAscheleal,etal.JClinOncol2011;29:2773-2780术前治疗例数pCR率(%)保肛率(%)R1(%)Ⅲ-Ⅵ毒性反应(%)5年OS(%)RT/5-Fu379168078RT/5-Fu+OX3681682424P<0.001奥沙利铂应用于新辅助治疗不能提高肿瘤缓解率，但是药物毒性增加。CarloAscheleal,etal.JClinOncol2011;29:2773-2780598例T3-4M0可切除直肠癌患者随机分组RT45Gy/25Fcapecitabine800mg/m2,2/d,5days/weekRT50Gy/25Fcapecitabine800mg/m2,2/d,5days/week+OX50mg/m2,weeklyTMEJean-PierreGe´rard,etal.JClinOncol2010;28:1638-1644术前治疗例数pCR率(%)保肛率(%)R1(%)Ⅲ-Ⅵ毒性反应(%)5年OS(%)RT/Cap29913.919.311RT/CapOX29919.29.925P=0.02P=0.001OX在新辅助治疗中优势不明显，不建议使用Jean-PierreGe´rard,etal.JClinOncol2010;28:1638-1644以上两个大样本的临床实验均将Oxaliplatin加用于局部进展期的直肠癌的新辅助治疗中，与capecitabine/fluorouracil单药新辅助方案作比较结果加用Oxaliplatin后，病理缓解率无明显改善加用Oxaliplatin后，3-4级的毒性反应增加在无远处转移的直肠癌新辅助治疗中，Oxaliplatin并不作为推荐用药局部控制率，PFS，OS，远期的毒性等指标需要进一步观察辅助治疗原则同期放化疗给药方案：放疗+5-Fu持续输注：每天225mg/m2，放疗期间每天24小时每周5天或7天维持放疗+5-Fu/LV：放疗第1、5周给予5-Fu400mg/m2/d+LV20mg/m2/d静脉推注，d1-4共4天。放疗+卡培他滨：放疗5周，期间卡培他滨825mg/m2，每天2次，每周5天或7天。*左旋LV200mg/m2等效于LV400mg/m2。†NCCN推荐化疗医嘱应限制在24小时之内（即，采用1,200mg/m2/d的表述，而不是2,400mg/m2，输注46小时），以最大程度地减少医疗失误。cT1-2的术后治疗模式pT1-2,N0,M0，无继续治疗病理显示pT3,N0,M0或N+，使用“三明治”式治疗模式，围手术期总疗程大约6个月上段T3N0M0肠癌，无高危因素者，术后放疗获益小，可单纯化疗（少见）5-Fu±LVorFOLFOXorcapecitabine±oxaliplatin×15-Fu(infusionalorbolusinfusionwithLV)/RTorcapecitabine/RT5-Fu±LVorFOLFOXorcapecitabine±oxaliplatin辅助化疗“三明治”治疗方案辅助化疗RegimenFirst-LineSecond-LineFDAApprovalYear5-FU√√1962Irinotecan(monotherapy)√1996Irinotecan+infusional5-FU/LVorbolus5-FU/LV√2000Capecitabine(monotherapy)√2001Oxaliplatin+infusional5-FU/LV√2002Oxaliplatin+infusional5-FU/LV√2004Bevacizumab+5-FU-basedregimens*√2004Cetuximab†(withorwithoutirinotecan)√2004panitumumab√2006USFoodandDrugAdministration.CenterforDrugEvaluationandResearch.*IFL,FOLFIRI,FOLFOX,andFU/LV.

†

Inirinotecan-refractorypatientsonly.CytotoxicAgentsTargetedAgents辅助治疗原则

直肠癌辅助治疗包括同期化疗/放疗以及辅助化疗。围手术期总共的疗程推荐为6个月。术后辅助化疗：mFOLFOX6奥沙利铂85mg/m2静脉注射2小时以上d1,LV*400mg/m2静脉注射2小时以上d1,5-Fu400mg/m2静脉推注d1,5-Fu1200mg/m2/d持续静脉灌注2天（46-48小时内总量2400mg/m2）†,每2周重复.围手术期总疗程6个月简化的双周5-FU输注/LV方案（sLV5FU2）LV*400mg/m2静脉滴注2小时，第1天，随后5-FU400mg/m2静脉推注，然后1,200mg/m2/d×2天持续静脉输注（总量2,400mg/m2，输注46~48小时）†，每2周重复,卡培他滨1250mg/m2每天2次d1-14，每3周重复，围手术期总疗程共6个月。CapeOx奥沙利铂130mg/m2，第1天.卡培他滨1000mg/m2，每日2次，持续14天；每3周重复，共24周FLOX5-FU500mg/m2静注2小时/每周×6周+醛氢叶酸500mg/m2静注/每周×6周，每8周一程×3程，联合奥沙利铂85mg/m2静注（每8周疗程中的第1，3，5周）。重复3疗程直到围手术期达到6个月。

5-FU500mg/m2静注2小时/每周×6周+醛氢叶酸500mg/m2静注/每周×6周。每8周重复一次直至达到6个月。1011例T3-4NXM0直肠癌患者术前同步放化疗+术后化疗术前放疗+术后化疗术前同步放-化疗术前放疗放疗后统一行TME手术放疗方案：45Gy/25F化疗方案：5-FU350mg/m2,d1-5,IV,28天一周期LV20mg/m2,d1-5,IVBossetJF,etal.NEJM,2006;355:1114-1123BossetJF,etal.JCO,2005;23:5620-5627,RTRT/CTRT+CTRT/CT+CTPLocalRecurrence(%)17.18.79.67.60.002BossetJF,etal.NEJM,2006;355:1114-1123OS,PFS以及distantmetastases相当ColletteL,etal.JCO,2007;25:4379-4386AdjuvantCTNoAdjuvantCTPypT0-25年DFS76.765.60.0135年OSHR0.640.03ypT3-45年DFS45.148.90.2445年OSHR1.190.337PFSThe5-yearprogression-freesurvivalrateswere52.2%and58.2%intheno-adjuvantandadjuvantarms,respectively(P.132;HR0.87;95%CI,0.72to1.04).JClinOncol2005,23,4866IrinotecanVSOxaliplatin?A组164例FOLFIRIRB组172例FOLFOX4GOIM协作组研究设计一线方案7v7months14v15months结论：一线治疗晚期结直肠癌患者,CPT-11联合LV5FU2的FOLFIRI方案和OXA联合LV5FU2的FOLFOX4方案的疗效相当从患者的总反应率、延长疾病进展期和总生存期方面,FOLFIRI方案和FOLFOX4方案并没有区别,都可以作为晚期结直肠癌的一线治疗标准方案。这两种联合方案的差异主要在于毒副作用的类型有所不同。序贯化疗与联合化疗晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长01020304050607080静滴5-FU/LV+伊立替康静滴5-FU/LV+奥沙利铂静注5-FU/LV+伊立替康伊立替康,+奥沙利铂静注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO三药治疗患者比例(%)一线治疗方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007GrotheyA,SargentD.JClinOncol.2005;23:9441-9442.CAIRO试验将820例晚期结直肠癌患者随机分为两组,(序贯化疗组)一线卡培他滨,二线伊立替康,三线卡培他滨联合奥沙利铂的化疗,(联合化疗组)一线卡培他滨联合伊立替康,二线卡培他滨联合奥沙利铂的化疗。结果序贯化疗组的中位总生存期(OS)为16.3个月,联合化疗组为17.4个月,两组之间无显著性差异。

EfficacyresultsSequential1:Cap.2:Iri.3:CapOxCombination1:CapIri2:CapOxPValue例数401402－mOS(mos)1年生存率％16.36417.7670.2毒性G3-4HFS13％6％0.0009腹泻（一线）10％25％<0.0001

治疗相关死亡83NA60天内死亡3.0％4.5％小结：与序贯治疗比较，联合用药不能改善生存。两种用药策略均可用。

PuntCJ.etal.ASCO2007#4012FOCUSIII期临床研究A组（710例）：LV5FU2序贯irinotecan；B组（712例）：LV5FU2序贯FOLFIRI或FOLFOX；C组（713例）：FOLFIRI或FOLFOX联合治疗结果B、C组与A组比较有轻微的生存优势，无统计学意义；一线联合和二线联合比较，生存期无明显差别；联合方案选择FOLFIRI或FOLFOX，在OS方面亦无明显差异。结论既然三组治疗生存期无显著差别C-iri组较A组有生存优势p=0.01对于晚期CRC需根据患者的PS状态以及治疗需求来选择是使用联合或序贯的治疗方案小结OXA或CPT-11联合5-FU/LV一线治疗均有效OXA近期疗效较高而神经毒性较高CPT-11骨髓抑制、腹泻毒性较高无进展生存期（PFS）、OS：两者类似两者可互为一、二线序贯治疗及维持治疗适用于特定类型的患者任何T,任何N,M1转移灶不可切除或医学上不耐受手术有症状者无症状者见晚期和转移性直肠癌的治疗（REC-E）重新评价切除的可能性全身联合化疗或5-Fu/放疗或卡培他滨/放疗或直肠病灶切除或激光再通术或结肠造口术或支架置入见晚期疾病的化疗（REC-E）REC-6临床分期主要治疗转移性直肠癌的综合治疗任何T任何N,M1同时性转移灶可切除联合化疗（2-3个月)FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX±贝伐单抗r或FOLFIRI/FOLFOX±帕尼单抗或FOLFIRI±西妥昔单抗[仅KRAS野生型]或

分期或同期切除转移灶+直肠原发灶或5-Fu输注/盆腔放疗(首选)或5-Fu推注+LV/放疗或卡培他滨/放疗(首选)分期或同期切除转移灶+直肠原发灶或5-Fu输注/盆腔放疗(首选)或5-Fu推注+LV/盆腔放疗或卡培他滨/放疗(首选)考虑5-Fu输注/盆腔放疗（首选）或5-Fu推注+LV/盆腔放疗或卡培他滨/放疗（首选）分期或同期切除转移灶+直肠原发灶pT1-2,N0,M1

pT3-4,任何N,M1或任何T,N1-2,M1见Ⅲ期直肠癌的辅助化疗REC-45-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨k±奥沙利铂，然后5-Fu输注/放疗(首选)或5-Fu推注+LV/放疗

或卡培他滨/放疗(首选)，然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂分期或同期切除转移灶+原发灶晚期疾病有效的化疗方案

（见REC-E）（2B）REC-5临床分期主要治疗辅助治疗（转移灶已切除）（推荐6个月的围手术期治疗）异时性转移瘤可切除主要治疗既往无化疗切除或新辅助化疗(2-3个月)（见REC-E）见Ⅲ期疾病的辅助治疗（REC-4）切除无进展进展重复新辅助化疗或FOLFOX有效的化疗方案(见REC-E）或观察既往曾化疗切除或新辅助化疗(2-3个月)（见REC-E）有效的化疗方案(见REC-E)或观察切除无进展进展重复新辅助化疗或FOLFOX有效的化疗方案(见REC-E）或观察REC-9异时性转移不可切除既往12个月内曾行FOLFOX辅助化疗FOLFIRI±贝伐单抗或FOLFIRI±西妥昔单抗或帕尼单抗[仅KRAS基因野生型]既往FOLFOX辅助化疗在12个月之前既往用5-Fu/LV或卡培他滨治疗既往未化疗有效的化疗方案（见REC-E）如果病灶有希望转化为可切除g，则每2个月重新评价是否已达目标转化为可切除切除不可切除有效的化疗方案

（见REC-E）或观察有效的化疗方案（见REC-E）主要治疗REC-10结直肠癌患者确诊后大约50%~60%会出现转移15-25%出现同时性肝转移，其中80%-90%为不可切除异时性转移中，肝脏最常见潜在可切除的转移性结直肠癌患者，一旦确诊即应接受多学科团队会诊，包括肿瘤外科（例如，应该有一位肝脏外科医生参与肝转移瘤患者的讨论），来评估切除的可能性。转移瘤仅局限于肝脏的者（潜在可切除）术前化疗的潜在优点包括：及早治疗微小转移灶；判断肿瘤对化疗的反应（具有预后价值，有助于制定术后治疗计划）；对那些早期进展的患者可以避免局部治疗。而新辅助治疗潜在的缺点包括：化疗诱导的肝损伤；错过了“手术机会的窗口期”（WindowofOpportunity），可能因为肿瘤早期进展，也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难靶向药物的应用西妥昔单抗（Cetuximab，C225，ErbituxTM）贝伐珠单抗（Bevacizumab,Avastin）帕尼单抗（Panitumumab，ABX-EGF）西妥昔单抗通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（EGF）或其它配体如转化生长因子α的结合。西妥昔单抗在mCRC的关键临床研究二线研究BONDEPIC三线研究CO.17一线研究CrystalCOINOpus二线：BOND研究设计西妥昔单抗+伊立替康（共218例患者）西妥昔单抗（共111例患者）含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者（n=329）主要研究终点:ORR次要研究终点:TTP,OSCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345CunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗

(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS(月)8.66.90.48疗效二线：EPIC研究设计伊立替康（共650例患者）氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者（n=1,298）主要研究终点:OSAlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.西妥昔单抗+伊立替康（共648例患者）西妥昔单抗+伊立替康

(n=648)伊立替康(n=650)p-value总缓解率(CR+PR)16.4%4.2%0.001PFS(月)4.02.6<0.001OS(月)10.7100.731AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.疗效三线：随机对照III期临床研究(NCICCO.17)EGFRtestingbyIHC

疾病进展

或不能接受的毒性REGISTER随机1:1西妥昔单抗

+最佳支持治疗最佳支持治疗所有推荐治疗失败或不能耐受JonkerD,etal.NEnglJMed2008主要研究终点:OS西妥昔单抗+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSubjectsatrisk西妥昔单抗+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportionalive00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months0369121518212427

HR0.77(95%CI:0.64,0.92)Stratifiedlog-rankp=0.0046StudyarmMS95%CI西妥昔单抗+BSC6.1months5.4,6.7BSCalone4.6months4.2,4.9JonkerD,etal.NEnglJMed2008NCICCTGCO.17:总生存西妥昔单抗+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionprogression-free00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months03691215

HR0.68(95%CI:0.57–0.80)Stratifiedlog-rankp<0.0001StudyarmMedPFS95%CI西妥昔单抗+BSC1.9months1.8,2.1BSCalone1.8months1.8,1.9JonkerD,etal.NEnglJMed2008NCICCTGCO.17:无进展生存

一线：CRYSTAL

III期临床试验:研究设计ITT患者(n=1198)主要终点:PFS（ITT）次要终点:OS,ORR,安全性FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)CRYSTALtrial:PrimaryendpointPFSmet

ITTpopulationindependentreviewProgression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251SummaryofKRasCrystalefficacyITTKRASWTKRASmutantFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)RR(%)394743594036p=0.0038ap=0.0025ap=0.46amPFS(months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVanCutsemetal:ASCO2008CRYSTALKRAS野生型患者疗效更新:OS显著延长VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractno.6077)Probabilityofoverallsurvival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460Time(months)350316311281246237179198132144921086482486518212400Numberofpatients:FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRINo.ofeventsMedianOS[95%CI]HR(95%):p-value:FOLFIRI(n=350)28820.0[17.4–21.7]0.796[0.670–0.946]0.0094(log-rank)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)24223.5[21.2–26.3]一线：COIN研究(III期)：西妥昔单抗±

XELOX/FOLFOX主要终点:KRAS野生型患者OS次要终点:KRAS突变型患者OSPFS缓解率连续XELOX或

FOLFOXR既往未曾治疗的mCRC

(n=2445)连续XELOX

或FOLFOX+

西妥昔单抗间断**

XELOXorFOLFOX*Treatmentuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity**StopandGotreatment(12wksthenrestartatprogression)65%XELOX;35%FOLFOX

Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)KRAS野生型患者疗效结果XELOX/FOLFOX+西妥昔单抗

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,月8.68.60.959(0.82–1.12)

p=0.60OS,月17.017.91.038(0.87–1.23)

p=0.67ORR（12周）%6457

p=0.049*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)一线：OPUS研究II期研究主要终点ORR次要终点PFSOS安全性西妥昔单抗+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS:KRAS表达状态对PFS的影响PFS–KRASmutantPFS–KRASwild-typeProgression-freetime(months)Kaplan-Meierestimate0 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12西妥昔单抗+FOLFOXFOLFOX西妥昔单抗+FOLFOXFOLFOXK-Rasmutant:

HR=1.83;p=0.0192

西妥昔单抗+FOLFOX:5.5months

FOLFOX:8.6monthsKaplan-MeierestimateProgression-freetime(months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20K-Raswild-type:

HR=0.57;p=0.016

西妥昔单抗+FOLFOX:7.7months

FOLFOX:7.2monthsBokemeyer,etal.ASCO2008KRAS野生型:n=134(58%)KRAS突变型n=99(42%)p=0.011p=0.16OPUS:KRAS表达状态对缓解率的影响BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)37614933

转移性结直肠癌一线治疗

OPUS研究(II期):KRAS

野生型患者疗效数据更新西妥昔单抗＋FOLFOX4vsFOLFOX4

(n=179)OS,月22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,月

8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)最新公布的OS数据，加或不加西妥昔单抗未见显著性差异贝伐珠单抗VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

贝伐珠单抗抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内贝伐珠单抗Hicklin,Ellis.JCO2005一线：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次Hurwitz,etal.NEJM2004MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM20041.00.80.60.40.20.005 10 1520 Months

5.59.37.413.5不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗均可显著获得PFS的延长HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI2005;13.619.917.6>27.7HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不论K-Ras状态，贝伐珠单抗组均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)二线：安维汀联合化疗显著延长总生存期和无进展生存期n治疗方案OS

(月)PFS

(月)ORR

(%)Bendell,etal.ASCOGI201151Avastin+FOLFIRI15.