肾性贫血的诊治课件

肾性贫血

缺铁的评估及治疗对策卫生部北京医院肾内科吴华引言肾性贫血是CKD患者常见的并发症EPO给肾性贫血的治疗开创了新纪元静脉补充铁剂，可增加EPO的作用正确评估“铁缺乏”，及时处理缺铁是肾性贫血治疗的关键问题之一目前仍然需要关注的问题CKD病人对铁的需求和维持足够铁状况，其重要性已经得到认识；铁状态的评估指标未在临床广泛应用，TSAT和SF在判断绝对和功能性缺铁及铁过量时的作用。静脉补铁治疗，安全性与有效性、是否做到合理应用、潜在的风险与副反应，还未得到临床的高度重视。规范静脉铁剂用药。细胞色素

C

细胞色素氧化酶`还原酶

过氧化酶琥珀酸脱氢酶黄嘌呤吡啶氧化酶还原型二磷酸吡啶核苷脱氢酶醛基辅酶A脱氢酶酪氨酸羟化酶 ……含铁的酶、辅酶：正常铁的代谢与动力学铁在各部位的含量健康成人体内含铁总量为3～4.5克其中：65%铁(约2～3克)组成血红蛋白 5%铁(约0.15~0.23克)含在肌红蛋白和各种酶中30%铁(约1~1.5克)为贮存铁，存在于骨髓与肝脏铁的来源正常人体从食物中摄入铁约1mg/d

外源性：食物中瘦肉、蛋类、动物肝脏、豆类、海带、木耳、香菇等。奶类含铁量低。

内源性：衰老和破坏的红细胞，每天可供给人体再利用铁21mg。咖啡、蛋类、植物纤维素抑制铁吸收，茶、菠菜内含鞣酸与铁形成难溶性络合物，随粪便排出。铁剂在体内的吸收过程胃、十二指肠和空肠上段是铁的最佳吸收部位。吸收的前提是可溶状态的铁与配体结合形成一种复合物，酸性环境尤佳。CKD患者红细胞的产生至少需要三个条件：需要有足够的造血干细胞和刺激RBC产生的足够的EPO造血原料充分，尤其是足够的铁的存储。有效的铁的利用及输送(从储存部位释放，

由转铁蛋白运送到造血的骨髓进入原始RBC)

因此若有铁的储存减少，铁的转送利用障碍，即使有了EPO还是不能造血，贫血仍不能纠正。铁缺乏CKD患者缺铁的发生率根据瑞金医院、华山医院等7家医院的统计报告*：460例CRF患者，缺铁的发生率为77.6%绝对缺铁发生率为12.17%相对缺铁发生率为65.43%*中华内科杂志2000(39)6：380-383如何监测缺铁？铁缺乏阶段铁缺乏（第一阶段）：骨髓与肝脏中的铁储存减少。Hb水平正常。铁缺乏性红细胞生成（第二阶段）：血红蛋白分子中的血红素部分铁缺乏，使红细胞生成速度减慢。Hb开始下降，血清铁、TSAT降低，总铁结合力升高，Hct基本正常。缺铁性贫血（第三阶段）：铁蛋白、转铁蛋白饱和度显著降低，铁储存耗竭。Hb水平下降。常用的评估“缺铁”的几项化验血清铁(SerumironSI)

可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形成红细胞的Hb，但是因为变化甚大，不能单独作为铁的评估指标。因SI昼夜变化大，影响因素多，波动范围可达20~30%，受感染、风湿病、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。正常值：10～30umol/L血清铁蛋白serumferritinSF

代表体内贮存铁状况，如储存于肝、脾、骨髓、网织内皮细胞中的铁，是判断缺铁的重要指标血清铁蛋白水平过低或过高，可以用来最精确地判断铁缺乏或铁负荷过重

急性期反应蛋白，急性炎症时升高。转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白越低，病人铁缺乏的可能性越大；而转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白越高，病人铁缺乏的可能性越小正常值：20～180ug/L（ng/ml）总铁结合力(TIBC)：Totaliron-bindingcapacity正常值：50～70umol/L

能与血浆中转铁蛋白全部结合时铁的总量。血清中的铁与转铁蛋白结合成复合物形式存在。转铁蛋白只有1/3被铁饱和,尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合。当转铁蛋白全部与铁结合时，铁的总量即为总铁结合力。它代表铁的总量与转移的铁。转铁蛋白饱和度(TSAT)TransferrinSaturation

>20%血清铁×100

总铁结合力转铁蛋白饱和度反映可以用来生成红细胞可获得的铁

是代表铁的利用它反映了可用于红细胞生成的铁是判断功能性缺铁的重要指标体内铁代谢的监测在EPO治疗初期及增加EPO剂量时，静脉补铁患者应每月复查一次TSAT及SF达到目标Hb、Hct后，至少每3个月复查一次TSAT及铁蛋白如静脉补铁每周大于1000mg时，在复查铁代谢指标前应停药2周，补铁剂量在200~500mg/周时，应停药7天。补铁剂量在100~125mg/周，无须停药。未接受EPO治疗，且TSAT＞20%、铁蛋白＞100g/L的患者，应3-6个月评价一次。如何补铁?铁剂的使用1HD-CKD患者：SF>200ng/ml;和TSAT>20%，或CHr（网织红细胞血红蛋白量）>29pg/cell。2ND-CKD和PD-CKD患者：SF>100ng/ml;和TSAT>20%。铁剂治疗的目标：口服铁剂如果使用口服铁剂，应是离子形式的铁盐。服用铁剂前两个小时内或后一个小时吃饭，都会导致铁的吸收减少一半。维生素C不能提高亚铁离子的吸收。病人如果不能耐受口服铁剂，可以采用较小剂量、多次使用，以及开始低剂量、缓慢增加达到目标剂量的方法，并可试用不同的制剂，睡前服药等。口服铁剂在儿童的标准剂量为元素铁2～3mg/(kg.d)。口服液体剂型的铁剂对于小儿病人比固体剂型更易接受口服铁剂的缺点含铁率低，生物利用度低，疗效差硫酸亚铁20%，葡萄糖酸铁11.5%，速立菲34%，力蜚能46%，消化道症状明显，发生率高，患者难以耐受较大剂量。肾衰患者胃肠道吸收障碍，即使每天服用200mg元素铁，仍不能满足EPO治疗时铁的需要。口服铁的其他副作用：口腔异味、牙齿着色、感染、心血管并发症等。剂量与方法根据美国K/DOQI，2000推荐至少每3个月复查铁代谢情况血清铁蛋白SF﹤100ug/LTSAT﹤20%静脉铁剂治疗是是否静脉用铁剂方案

绝对铁缺乏的成年血液透析病人静脉使用右旋糖酐铁或葡萄糖酸铁治疗方案为，每次透析时静脉注射100mg或125mg，分别10或8次对于维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗及预防，推荐方案为每周静脉注射右旋糖酐铁25～100mg共10周，或每周31.25～125mg葡萄糖酸铁共8周儿童应用静脉铁剂的剂量应根据体重调整（儿童血液透析病人推荐使用右旋糖酐铁剂量：十次为一个疗程）静脉铁剂的应用对右旋糖酐氢氧化铁(科莫非)与口服琥珀酸亚铁进行比较的随机、对照、多中心研究来看，静脉注射右旋糖酐铁可以有效地纠正维持性血液透析患者的铁缺乏，显著改善rHuEPO的治疗效果，明显提高Hb和Hct的水平静脉注射右旋糖酐铁引起的不良反应包括与剂量相关的关节痛、肌痛以及与剂量无关的特异性反应(过敏反应及低血压)。指南建议对血液透析病人以及对于口服铁剂效果不佳或不能耐受的非透析及腹膜透析病人，可选择应用静脉注射铁剂。同组CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较*:p＜0.05**p:＜0.001#p＜0.05※:Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70-74静脉铁剂纠正贫血的益处减少住院天数，降低死亡率1,2减少透析费用3改善心功能参数(LVH、心脏输出指数)3-5提高生活质量6身体机能和生命活力的提高安全感、饮食和睡眠习惯的提高提高了大脑的认知功能7减少功能性铁缺乏阻碍EPO的效能85、PoweNRetal.JAmSocNephrol.1994Jan;4(7):1455-65.

6、CannellaGetal.NephrolDialTransplant.1991;6(1):31-7.

7、EvansRWetal.JAMA.1990Feb9;263(6):825-30.

8、HenryDH.Oncologist.1998;3(4):275-278.1、ChurchillDNetal.ClinNephrol.1995Mar;43(3):184-8.

2、CarlettiPetal.KidneyIntSuppl.1993Jun;41:S70-1.

3、SikoleAetal.ArtifOrgans.1993Dec;17(12):977-84.

4、PickettJLetal.AmJKidneyDis.1999Jun;33(6):1122-30.铁的最佳状态serumferritin200–500mg/lhypochromicredcells<2.5%TSAT30–40%,CHr35pg/cell.个体化治疗总铁剂量

=体重（kg）×(目标血红蛋白-实际血红蛋白)(g/l)×0.24+体内储备铁(mg)血液体积：70ml/kg体重≈7%体重，血红蛋白中铁含量：0.34%，常数0.24=0.0034×0.07×1000mg体内储备铁：500mg(15mg/kg体重)例：70kg×(110-70)×0.24+500=1172mg铁2004年欧洲关于CKD患者贫血的治疗最佳指南——铁剂治疗建议CKD患者合并慢性贫血，Hb如下时，应考虑进行有关贫血诊断的检查。成年女性<11.5g/dl成年男性<13.5g/dl年龄>70岁的男性<12.0g/dlCKD患者目标Hb应保持在>11.0g/dl，或者在治疗开始4个月内达到这个目标。EBPG铁剂治疗建议—在应用促红细胞生成素刺激剂对CKD患者治疗前，应对下列指标进行评价：Hb贫血程度MCVMCH贫血类型网状红细胞绝对数红细胞生成活性铁蛋白铁储存评价HRCTSATCHr

功能性铁缺乏评价CRP炎症评价对透析患者还应对透析频率、充分性、EPO剂量进行评价。EBPG贫血的铁剂治疗建议Ⅰ：CKD患者如合并肾性贫血并接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗。无论是何种透析状态，均应补充铁剂以维持或达到指南中提到的靶目标。HD患者一般比非血透者需要的补铁量要大。（B级证据）建议Ⅱ：因尿毒症病人口服铁剂吸收差，故静脉注射是CKD患者的最佳补铁途径。（A级证据）EBPG贫血的铁剂治疗建议Ⅲ：静脉补铁治疗目前尚无确切的最佳给药频率能被推荐。（C级证据）每周、或每月一次，100-200mg/次每次透析后20-60mg建议Ⅳ：在ESA治疗的最初6个月里，理想的静脉铁剂注射量是25-150mg/W。（B级证据）一个随机研究，在两周内给予400-600mg的负荷量，之后再给25-150mg/W，疗效优于没有负荷剂量的相同方案。透析前患者每周一次200mg，共五次。EBPG理想铁剂治疗的标准高生物活性、高含铁量毒性最低大剂量治疗的可能性病人顺应性高最经济可医保报销注射铁剂的发展历史1950年代早期:大分子右旋糖酐铁上市.(目前在欧美已没有销售)1950年代:葡萄糖酸铁在欧洲上市.(商品名是:Ferrlecit)1990年代:蔗糖铁上市.(商品名:Venofer维乐福)1992：低分子右旋糖酐铁面世-Infed在美国上市.2001：低分子右旋糖酐铁-Cosmofer在欧洲上市.全球已有50多个国家上市Cosmofer2003年:科莫非在中国上市静脉铁剂种类右旋糖酐铁，葡聚糖铁，科莫非CosmoFer–低分子右旋糖酐氢氧化铁复合物注射液100mg/支，2ml，分子量150,000道尔顿，大分子右旋糖酐铁，分子量265,000-400,000道尔顿。副作用1/8，节省EPO35-46%静脉铁剂种类葡萄糖酸铁

Ferrlecit62.5mg/5ml蔗糖铁

Venofer维乐福（瑞士生产，诺华公司代理销售）100mg/5ml,氢氧化三铁蔗糖复合物右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁化合物的稳定性高中低化合物的稳定性化合物的稳定性毒性低 毒性低 毒性高- 肝脏内无坏死 肝脏内有坏死- 无游离铁释放 有游离铁释放DIAR过敏反应 无DIAR或类过敏反应 -DIAR：右旋糖酐过敏反应静脉铁制剂Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-1452,Charytanetal.,AJKD(2001)37,300-7静脉用铁的制剂肾性贫血治疗指南2000年，KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)KDOQIguidelinesin20032004,EuropeanBestPracticeGuidelines(EBPG)2006年，NationalKidneyFoundation–KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative(NKF-KDOQI)guidelines2008年，tochangethenameEBPGtoEuropeanRenalBestPractice(ERBP),itisdifficulttogeneratereal‘guidelines’becauseofthelackofsufficientevidence.TargetsforirontherapyIn2004,EBPGrecommendedlowerlimitsofferritinandTSATof,respectively,100ng/mland20%,withtargetrangesofrespectively200–500ng/mland30–50%.In2006,KDOQIdefinedthelowerferritinlimitonthebasisofCKDstatus100ng/ml(innon-HD-CKD)200ng/ml(inHD-CKD);ifserumferritinlevelsare>500ng/ml,ironadministrationshouldbediscouraged.NephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

血红蛋白靶目标值EBPG2004KDOQI2006/2007ERBP:anaemiagroupposition,2008Definitionofanaemia

Hb<11.5inwomen<13.5inmen<70year<12inmen>70yearHb<11.5inwomen<13.5inmalesHb<12infemalesHb<13.5inmalesHaemoglobintarget>11g/dl;Hb>14g/dlnot

desirable(>12g/dlinCVD)GenerallyHb11–12g/dl,target

Hbshouldnotbe>13g/dlGenerallyHb11–12g/dltargetHbshouldnotbe

>13g/dlNephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

临床研究——CREATETwolarge-scalerandomizedtrialsstudyingtheeffectofcompleteanaemiacorrectiononmortalityinpatientsnotondialysiswerepublishedinNovember2006.IntheCREATEstudy,603patientswithstage3and4CKDandmild–moderateanaemiawererandomlyassignedtoatargetHbrangeof13–15g/dl(normalrange)10.5–11.5g/dl(subnormalrange).Duringthe3yearsofthestudy,thenumberofcardiovasculareventswasnotsignificantlydifferentbetweenthetwogroups(58versus47)andtherewasnodifferenceinthefrequencyofdeathfromanycauseorcardiovascularcauses,norintheincidenceofhospitalization.However,patientsrandomizedtocompleteanaemiacorrectionhadashortertimeinneedofdialysis.临床研究——CHOIRTheCHOIRstudywasanopen-labeltrialinwhich1432CKDpatientswererandomlyassignedtoachieveanHblevelof14.3g/dlor11.3g/dl.Themediandurationofthefollow-upwas16months,butthetrialwasstoppedearlyforsafetyandfutilitybecauseithadbecomeunlikelythatthegrouprandomizedtothehigherHbtargetwouldobtainanybenefitandwasassociatedwithanincreasedriskofreachingtheprimarycompositeend-point(death,myocardialinfarctionorhospitalizationbecauseofcongestiveheartfailureorstroke).inthehigherHbtargetgroupwereatsignificantlygreaterriskofall-causemortalityandarterio-venousaccess

thrombosis.

AnEvidenceReviewTeamanalysedalldatafromrandomizedcontrolledtrialsofanaemiamanagementinCKD,includingCREATE,CHOIRandfouradditionalstudiesnotincludedinthepreviousupdate.Combiningmortalityoutcomesfromeightstudiesinvolving3038subjectswithnon-dialyzedCKDrevealednodifferencebetweenthehigherandlowerHbtarget,butcombiningadversecardiovasculareventsfromsixstudiesinvolving2850subjectsshowedanincreasedriskamongthepatientsassignedtothehigherHbtargets(aRRof1.24,95%CI1.02–1.51)NewESAsThe2004revisionofEBPGandthe2006KDOQIguidelinesmaderecommendationsconcerningtheuseofthethreeESAsavailableatthattime:epoetinalpha,epoetinbetaanddarbepoetinalpha.Sincethen,twootherESAshavebeenintroduced:epoetindeltaandcontinuouserythropoiesisreceptoractivator(CERA).NephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

Amongdialysispatients,combiningmortality(fourstudies,2391subjects)orcardiovascularoutcomes(threestudies,1975subjects)showednostatisticallysignificantdifferencebetweenthehigherandlowerHblevel.NKF-KDOQIworkinggroupitsrecommendationsbystatingthattheHbtargetinpatientsreceivingESAsshouldgenerallybe11–12g/dlandnot>13g/dlbecause‘thepossibilityofcausingharmweighsmoreheavilythanthepotentialofimp-rovingthequalityoflifeanddecreasingtransfusions小结肾性贫血导致慢性肾衰病人的心血管疾病的独立危险因素肾性贫血增加了ESRD病人的住院率和死亡率肾性贫血增加了ESRD病人的中风危险因素静脉铁剂＋EPO是治疗肾性贫血的重要方法合理选择和应用静脉铁剂，使病人获得最大利益。应注意监测铁状态，防止出现铁超负荷。谢谢大家总人口和透析病人

心血管疾病死亡率的比较Foleyetal.AmJKidneyDis1998.年死亡率％年龄普通男性普通女性普通黑人普通白人透析男性透析女性透析黑人透析白人25-3435-4445-5455-6465-7475-84>850.0010.010.1110100最佳补铁目标值SF：200~500ug/LTSAT:30~50%低色素性红细胞%：小于2.5%警戒补铁水平：为了避免铁剂的毒副作用，

SF不应大于800ug/L,TSAT不应大于50%口服与静脉补铁的疗效比较对17例HD患者，伴绝对缺铁或功能性缺铁的肾性贫血先口服硫酸亚铁320mg(元素铁100mg/日)治疗3-6个月，测定贫血与铁代谢指标停药一个月，复测上述指标，因疗效不佳，开始静脉铁剂治疗右旋糖酐铁100mg，每次血透后静滴，共10次，比较二者的疗效。※:Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70-74铁剂与副作用铁与感染铁与心血管并发症铁与氧化应激贫血和心血管疾病：互为因果MetivierF,etal,NephrolDialTransplant,2000;15(suppl3):14-18血红蛋白降低组织缺氧心脏做功增强左心室肥厚缺血性心脏病最终的结果：充血性心衰心绞痛急性心梗小结CRF患者缺铁发生率高，缺铁不仅是引起贫血而且影响EPO的疗效。SF、TSAT是评估CRF患者缺铁的二项最常用和简便的指标，应定期(每1~3月)检测。

SF<100~200ug/LTSAT<20%均提示患者缺铁。SF<100ug/L或合并TSAT<20%,为绝对缺铁。

SF正常或偏高,TSAT<20%为功能性缺铁(相对缺铁)。贫血是导致心衰的独立危险因素危险因素心衰的危险因素P血红蛋白每下降1g/dl1.49<0.0001年龄每增加10岁1.320.004糖尿病1.630.09心脏收缩功能障碍2.050.08血压收缩压每增加5mm汞柱1.320.0005白蛋白每下降0.5g/dl1.340.03荟萃研究，N=432;平均跟踪时间：41个月HarnettJDetal,KI