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3讨论

大量研究已经证明，铁的积累是PD的一个标志[6]。有研究显示，PD病人以及PD动物模型SN区DA能神经元内铁水平较正常人或动物异常增高[10-11]。但是，尚不明了SN中铁蓄积的确凿机制。众所周知，铁通过与转铁蛋白结合进入大脑[12]。但在铁过载的状况下，转铁蛋白饱和，非转铁蛋白途径显得尤为重要[13]。因此，包括DMT1和钙通道介导的铁转运在内的非转铁蛋白结合铁（NTBI）途径已引起更多关注[14]。有研究结果说明，铁可以通过LTCC进入心肌细胞[15-16]，LTCC还介导铁流入其他可兴奋细胞，如胰腺β细胞[17]、腺垂体细胞[18]和神经元[19]。因此我们猜测，在铁负载状况下，在DA能神经元上广泛表达的LTCC可能是铁过量进入DA能神经元的重要替代路径，而铁的过量积累可能导致DA能神经元的损伤甚至死亡[20]。因此，LTCC阻滞剂可能通过阻断钙通道来缓解神经元中的铁超负荷，成为PD的新治疗方法。目前，LTCC参与PD的确凿机制仍不明了，LTCC是否直接参与SN区铁的聚集也不明了，因此深入探讨PD发病过程中LTCC与Fe2+聚集的相关性，对了解DA能神经元的损伤机制十分重要。

LTCC主要以Cav1.2和Cav1.3亚型的形式存在于神经元中[21-22]，其相应的成孔亚基α1C以及α1D[23]在SN区DA能神经元中功能性表达[24]。研究说明，DA能神经元对Cav1.3钙通道的异常依靠导致胞质内Ca2+水平升高，Ca2+进入细胞会持续刺激线粒体氧化磷酸化，这可能是PD中SN区DA能神经元更易受损的原因之一[25]。而Cav1.2钙通道在平滑肌细胞[26]、神经元[27]、神经内分泌细胞[28]和感觉细胞等不同细胞中普遍表达[29-30]。有研究证明，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤的大鼠和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）处理的PD模型小鼠SN中，Cav1.2α1亚基的表达显著增加[23]。然而，迄今为止尚不明了Cav1.2钙通道对PD发病机制中铁诱导的神经毒性的影响。而之前的研究报道，在铁负载条件下，LTCC可能是铁进入心肌细胞的主要途径[31-32]。

本次研究首先利用不同濃度的Fe2+作用于MES23.5细胞[33]，通过流式细胞术观测细胞ΔΨm的变化，结果显示，Fe2+处理MES23.5细胞后，细胞△Ψm下降，提醒线粒体功能受损。进一步的研究结果显示，Fe2+组Bcl-2/Bax蛋白表达比值较对照组明显降低，而5μmol/L的ISR预处理部分逆转了Fe2+诱导的Bcl-2/Bax蛋白表达比值的下降，说明LTCC可能参与了铁积累引起的PD的发生。总之，以上结果说明，ISR可能会抑

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