顺铂化疗患者CINV的止吐治疗策略

顺铂化疗患者CINV的

止吐治疗策略

03-2016-ONCO-1103544-0003顺铂化疗患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐治疗优势32013/2014年NCCN临床实践指南:

顺铂广泛应用于实体肿瘤治疗1-7胃肠道肿瘤头颈部肿瘤肺癌乳腺癌生殖肿瘤1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Non-SmallCellLungCancer./clinical.asp3.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.2.2014:SmallCellLungCancer./clinical.asp4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp5.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:GastricCancer./clinical.asp6.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:HeadandNeckCancers./clinical.asp7.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:CervicalCancer./clinical.asp1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2014年NCCN止吐临床实践指南：

顺铂是主要高度致吐化疗药物之一1高致吐性化疗药物/方案（呕吐发生率>90%）1顺铂多柔比星>60mg/m2AC方案*表柔比星>90mg/m2卡莫司汀>250mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2每次环磷酰胺>1500mg/m2氮芥达卡巴嗪链脲霉素*AC方案：多柔比星/表柔比星+环磷酰胺急性期出现第1个高峰，迟发期出现第2个持续时间更长的高峰顺铂引起呕吐呈双相模式：

急性呕吐和迟发性呕吐8,98.MartinM,etal.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996Jun;53Suppl1:26-31.9.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003May;39(8):1074-80.顺铂化疗患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐治疗优势3目前止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）

尚不能满足高致吐性化疗患者的需求10接受高致吐性化疗患者在止吐治疗后，60%发生迟发性恶心，50%发生迟发性呕吐。一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为评估接受中高致吐性化疗患者在给予止吐治疗后的急性CINV和迟发性CINV发生率，并评价医生护士对恶心呕吐认知的准确性。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。将观察到的急性和迟发性CINV发生率与医生护士的预测进行比较。意美在中国的适应症是阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度

致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。高致吐性化疗患者出现恶心呕吐的比例（%）迟发性（第2－5天）急性（第1天）N＝67可评估患者10.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：原因？如何解决？CINV各时间段不同神经递质的参与9急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120顺铂给药后时间（小时）9.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用9,11,12化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路与急性、迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。9.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.11.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.12.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂9,13-16人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂9可穿过血脑屏障9阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14抑制顺铂等高致吐性细胞毒性化疗药物引起的恶心和呕吐159.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.13.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.14.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.15.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.16.意美说明书分子结构式16分子式16：C23H21F7N4O3分子量16：534.43一项纳入两项单盲、随机、安慰剂对照研究数据的综合分析显示

口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上13一项综合分析，纳入两项对健康志愿者的单盲、随机、安慰剂对照研究的数据。第1项研究评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg或安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究评估阿瑞匹坦30mg或安慰剂（用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。根据纹状体/小脑[18F]SPA-RQ比值计算得出末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高13.BergströmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.顺铂化疗患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐治疗优势3患者比例（%）一项前瞻性、多中心观察性临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂≥50mg/m2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mgd1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mgd1-2）。主要终点为整个研究周期的完全有效率（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终点为完全控制（无呕吐、无挽救性治疗且无严重恶心）、无呕吐、无恶心患者比例，安全性也予以评估。17.FLongo,etal.Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract.2012August;66(8):753–757.阿瑞匹坦三联方案有效强化

多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17化疗周期一项前瞻性、多中心观察性临床研究显示：N=118N=120N=153N=156N=156N=156完全有效（CR）无呕吐阿瑞匹坦三联方案较二联方案

显著提高完全有效率20%18一项综合分析，纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究的数据。共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）。对患者进行呕吐发作频率、挽救性治疗、每日恶心严重程度评分（VAS）和功能性生活呕吐指数评分(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。完全有效：无呕吐且未予以挽救性治疗完全有效率(%)

∆=13%(P<0.001)

∆=21%(P<0.001)18.WarrDG,etal.TheoralNK-1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy-inducednauseaandvomiting:Pooleddatafrom2randomised,double-blind,placebocontrolledtrials.EurJCancer.2005;41:1278-1285.

∆=20%(P<0.001)注：数据来源于两项设计相同的Ⅲ期临床研究一项纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究数据的综合分析显示：阿瑞匹坦三联方案较二联方案

显著提高止吐保护作用18无恶心：VAS评分<5mm；无明显恶心：VAS评分<25mm；完全保护：无呕吐、无挽救性治疗且无明显恶心a：由于不是每个患者有完整的疗效数据，在所有患者的个体终点分析中有极微小变化（1-4例患者）。b：P<0.01vs对照组；c：P<0.05vs对照组终点总体（第1-5天）急性期（第1天）迟发期（第2-5)二联方案(N=523)a

阿瑞匹坦三联方案(N=520)a

二联方案(N=523)a

阿瑞匹坦三联方案(N=520)a

二联方案(N=523)a

阿瑞匹坦三联方案(N=520)a

无呕吐(%)5072b7487b5476b完全保护(%)4560b7082b4864b无恶心(%)4248c68704452b无明显恶心(%)6572c8591b6774c18.WarrDG,etal.TheoralNK-1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy-inducednauseaandvomiting:Pooleddatafrom2randomised,double-blind,placebocontrolledtrials.EurJCancer.2005;41:1278-1285.一项综合分析，纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究的数据。共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）。对患者进行呕吐发作频率、挽救性治疗、每日恶心严重程度评分（VAS）和功能性生活呕吐指数评分(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。一项纳入两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究数据的综合分析显示：国际权威指南一致推荐

阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗1,19,201.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.20.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案MASCC/ESMO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会总结顺铂广泛应用于实体肿瘤治疗，而二联方案对顺铂引起的恶心呕吐控制不佳。1-7,10意美®三联止吐方案对接受顺铂化疗患者提供有效止吐保护。17,18权威指南一致推荐意美®用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。1,19,201.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Non-SmallCellLungCancer./clinical.asp3.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.2.2014:SmallCellLungCancer./clinical.asp4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp5.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:GastricCancer./clinical.asp6.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:HeadandNeckCancers./clinical.asp7.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:CervicalCancer./clinical.asp10.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.17.FLongo,etal.Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract.2012August;66(8):753–757.18.WarrDG,etal.TheoralNK-1antagonistaprepitantforthepreventionofacuteanddelayedchemotherapy-inducednauseaandvomiting:Pooleddatafrom2randomised,double-blind,placebocontrolledtrials.EurJCancer.2005;41:1278-1285.19.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.20.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.意美®（阿瑞匹坦）使用方法意美®（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料[通用名称]阿瑞匹坦胶囊[主要成份]阿瑞匹坦[适应症]阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度

致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。[用法用量]在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。[不良反应]阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻度到中度。[禁忌]禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。[注意事项]本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用。本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。[孕妇及哺乳期妇女用药]尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。[儿童用药]在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。[老年用药]在临床研究中，老年人（年龄65岁）使用本品的安全性和有效性与较年轻患者（<65岁）相当。因此，老年患者使用本品无需调整剂量。[药物相互作用]阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。药物相互作用数据来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。如果与阿瑞匹坦（125mg/80mg疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约50％。[贮藏]30C以下原包装保存。[包装规格]铝塑板包装。80mg:1粒/盒；2粒/盒。125mg:1粒/盒。联合包装：每盒含1粒125mg胶囊和2粒80mg胶囊[有效期]48个月[执行标准]JX20050253[进口药品注册证号]80mg:H20130543、125mg:H20130544、80mg和125mg:H20130545

[生产企业]MerckSharp&DohmeCorp.参考文献1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Non-SmallCellLungCancer./clinical.asp3.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.2.2014:SmallCellLungCancer./clinical.asp4.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.3.2013:BreastCancer./clinical.asp5.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:GastricCancer./clinical.asp6.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:HeadandNeckCancers./clinical.asp7.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V2.2013:CervicalCancer./clinical.asp8.MartinM,etal.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996Jun;53Suppl1:26-31.9.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003May;39(8):1074-80.10.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.参考文献（续）11.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.12.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonist