药品上市后安全性评价的真实世界研究课件

药品上市后安全性评价的真实世界研究1A药品上市后安全性评价的真实世界研究1A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定2A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施2A注册登记研究注册登记研究（Registrystudy）是一个有组织的系统，为达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法收集统一的数据（临床或其他的）来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。3A注册登记研究注册登记研究（Registrystudy）是一注册登记研究的目的描述疾病的自然史确定临床实践效果测量或监测安全性评估医疗服务质量4A注册登记研究的目的描述疾病的自然史4A注册登记研究分类产品注册登记（productregistry）

药品

医疗器械医疗服务注册登记（healthserviceregistry）疾病或健康状况注册登记（diseaseregistry）多种注册登记结合主动监测产品注册登记药品GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.5A注册登记研究分类产品注册登记（productregistr注册登记研究的策划与实施6A注册登记研究的策划与实施6A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定7A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤7A沙利度胺SpontaneousReportingSystem风险如何控制？8A沙利度胺SpontaneousReportingSyst药品安全性研究临床试验观察性研究主动监测被动监测9A药品安全性研究临床试验观察性研究主动监测被动监测9A被动监测vs主动监测被动监测主动监测举例WHO不良反应监测体系FDAFEARS我国不良反应监测体系处方-事件监测哨点计划注册登记研究发生率缺乏分母（即暴露或受治疗的人群），无法确定发生率得到分母数据，能够提供不良反应及其发生率的系统数据数据特点可捕捉罕见不良事件一般不良事件报告偏倚依赖于临床医师对不良反应的非系统化辨认受限于临床医师向药企和政府相关部门报告的积极性系统、严格的设计实施报告积极性较高数据质量数据的质量和标化程度之间存在较大差异数据质量一致，数据标准化程度较好花费&收集难易程度花费低覆盖面较广花费较高Heart,LungandCirculation(2015)xx,1–410A被动监测vs主动监测被动监测主动监测举例WHO不良反应药品注册登记研究特点研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。

短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等进行的注册登记特殊情况1:妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南特殊情况2:孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料的方法GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.11A药品注册登记研究特点研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患药品注册登记研究的设计要点思考-1研究问题要明确安全性评估？处方行为？有效性评价？药品暴露要清楚药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？

峰浓度？AUC？代谢物？研究资源可及性

考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）研究设计可回归

回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）12A药品注册登记研究的设计要点思考-1研究问题要明确12A研究人群

①入组人群：特殊人群？患者疾病：潜在的说明书外用法？

②是否需要对照组研究规模与期限

①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？）

②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响内部效度与外部效度

①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚）

②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）药品注册登记研究的设计要点思考-213A研究人群药品注册登记研究的设计要点思考-213A14A14A15A15A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定16A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施16A真实世界研究（RealWorldStudy，RWS）真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文中使用运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。

ClinTher,1993,15(5):810-81817A真实世界研究（RealWorldStudy，RWS）真实

解释性随机对照试验（ERCT）实用性随机对照试验（PRCT）真实世界研究（RWS）研究目的理想的效力实际的效果实际的效果适用范围上市前后临床研究上市前后临床研究上市后临床研究纳入排除标准严格，排除特殊人群、复杂病例，导致代表性局限较宽泛，通常不作严格限制宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性较好可选设计RCT等各种实验流行病学方法RCT等各种实验流行病学方法横断面研究、队列研究等各种观察流行病学方法样本量通常较小相对较大通常较大干预措施随机分配确定干预措施，要求干预流程标准化随机分配确定干预措施，但允许干预流程个体化医生根据患者意愿选用干预措施，允许干预流程个体化对照组常选择安慰剂常选择公认有效的干预措施常选择公认有效的干预措施随访时间通常较短相对较长通常较长评价指标常局限于中间终点，如特定的病症或体征的增减更注重健康相关的结局常选择更具临床意义的临床终点指标，如治愈、病死、生活质量等数据采集管理一手数据为主一手数据为主多整合一手数据和二手数据统计分析混杂因素较少，相对简单混杂因素相对较少，较为简单混杂因素较多，相对复杂，常用到多因素分析、倾向评分等伦理问题有，可能涉及多方面有，可能涉及多方面无，易满足伦理要求局限性结论外推性较差无法评价整体中某一干预措施的特有效果；可能因缺乏盲法带来偏倚混杂因素较难处理，常影响结果；可能因缺乏盲法带来偏倚；数据库链接整合等难度较大18A

解释性随机对照试验（ERCT）实用性随机对照试验真实世界研药师的优势PharmacoepidemiologyandDrugSafety2005;14:289–295JChronicDis.

1982;35(10):803-16.19A药师的优势Pharmacoepidemiologyand药师主导的药品上市后再评价RWS的意义20A药师主导的药品上市后再评价RWS的意义20A真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（30902例，36家医院）（NCT01872520）——数据统计马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究（18074例，60家医院）（NCT01946919）——数据核查痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究

（30361例，103家医院）（NCT02094638）——数据核查北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审21A真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院、中国中医科学院广安门医院、中国人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上海市黄浦中心医院、上海市闵行区中心医院、上海市青浦区中心医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医科大学第一附属医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、新疆维吾尔自治区中医医院、石河子大学医学院附属第一医院、陕西省人民医院、陕西省中医医院、延安大学附属医院、渭南市中心医院、中国人民解放军第四军医大学西京医院、中国人民解放军第四军医大学唐都医院注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究22A36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院、中监查员复核，如有疑问发出质疑表各研究单位研究启动会议临床药师固定时间中心药房/病房药房检索，获取用药患者基本信息临床药师择时完成观察表A情况采集：基本信息+用药情况入组病例结束，交表如有不良反应发生，临床药师及时观察患者、处理相关问题并填写观察表B表格确认无误，监查员寄送、数据管理员锁定电子表格/纸质表格临床药师复核，答疑，修改数据数据录入员辅助数据录入23A监查员复核，如有疑问发出质疑表各研究单位研究启动会议临床药师患者自述医师反馈药师观察患者出现不良反应临床药师下临床观察患者给出相应治疗建议严重不良事件即时上报北医三院不良反应报表汇总各研究单位不良反应报表汇总并上报填写观察表B统计分析中实验室检查方面的不良事件严重不良事件（包括死亡和病情加重）不良事件专家委员会判定不良反应统计分析24A患者自述医师反馈药师观察患者出现不良反应临床药师下临床观察患数据元素内容具体数据元素患者基本信息患者基本人口学资料（姓名缩写、性别、年龄、身高、体重等），既往过敏史、个人出血史、个人嗜好等病证情况疾病诊断、是否中医辨证、合并疾病情况等给药情况注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药时间、给药频率、给药浓度、给药速度、溶媒、配伍用药、合并用药等发生不良事件情况详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件/不良反应，尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应，遵循卫生部《药品不良反应/事件报告表》(2011版)要求，详细记录其出现的时间、发展过程、处理措施和转归等实验室及辅助检查情况用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、肝肾功能等说明书外用法说明书外用法25A数据元素内容具体数据元素患者基本信息患者基本人口学资料（姓名4次方案论证会；3次牵头单位伦理通过研究预试验研究预试验；录入界面的开发研究者培训患者入组数据锁定数据核查数据答疑数据清理、统计与分析初步想法为期四年的研究周期方案讨论、伦理批准、预试验、EDC系统开发、研究注册、中医药管理局立项、患者入组、中期分析与答疑、数据答疑、不良事件判定、数据统计、总结报告注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究研究进程26A4次方案论证会；研究预试验；研究者培训数据锁定数据清理、统计真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（30902例，36家医院）（NCT01872520）——数据统计马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究（18074例，61家医院）（NCT01946919）——数据核查痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究

（30361例，103家医院）（NCT02094638）——数据核查北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审27A真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再28A28A29A29A30A30A目前存在的问题31A目前存在的问题31A改良德尔菲法制定《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》同行评议《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》定稿与发布3轮问卷，18项问题，形成外审稿9位资深外审专家提出修改意见北京市不良反应监测中心委托行业标准的制定——北京市药品生产企业药品重点监测指导原则32A改良德尔菲法制定《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》《序号问题1指导原则的适用范围是什么？2药品生产企业主动开展重点监测的药品确定原则是什么？3重点监测的研究流程是什么？4在前期准备中是否需要使用循证医学的理念和方法，对已有证据（数据、文献）先进行药品安全性循证评价？5重点监测的方案是否应该向省级药品不良反应监测中心报备？6重点监测的专家小组的组成原则是什么？7重点监测实施团队的组成原则是什么？8药品生产企业是否应对重点监测负有最终责任？9分中心的研究者是否应保障该分中心实施重点监测的质量？10重点监测是否需要伦理委员会的批准？11对于重点监测的伦理学方面：如果不需要收集生物样本，是否可以免除知情同意？12药品重点监测的研究方法是什么？13样本量如何确定？14重点监测的医疗机构选择原则是什么？15是否鼓励重点监测的方案进行注册与发表？16推荐纸质观察表还是电子观察表进行记录？17研究者手册的主要内容应包括什么？18在重点监测后药品生产企业需要向政府药品监管部门提交哪些材料？指导原则的使用范围研究流程方法学伦理实施过程提交材料1833A序号问题1指导原则的适用范围是什么？2药品生产企业主动开展重理想的模式34A理想的模式34A注册登记研究

证据产生的研究

药师主导的临床研究的新内容35A注册登记研究35A感谢参加研究的各单位！

感谢参加研究的各位同行和研究生！

感谢聆听！

欢迎批评指正！

36A感谢参加研究的各单位！

感谢参加研究的各位同行和研究生！

药品上市后安全性评价的真实世界研究37A药品上市后安全性评价的真实世界研究1A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定38A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施2A注册登记研究注册登记研究（Registrystudy）是一个有组织的系统，为达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法收集统一的数据（临床或其他的）来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。39A注册登记研究注册登记研究（Registrystudy）是一注册登记研究的目的描述疾病的自然史确定临床实践效果测量或监测安全性评估医疗服务质量40A注册登记研究的目的描述疾病的自然史4A注册登记研究分类产品注册登记（productregistry）

药品

医疗器械医疗服务注册登记（healthserviceregistry）疾病或健康状况注册登记（diseaseregistry）多种注册登记结合主动监测产品注册登记药品GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.41A注册登记研究分类产品注册登记（productregistr注册登记研究的策划与实施42A注册登记研究的策划与实施6A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定43A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤7A沙利度胺SpontaneousReportingSystem风险如何控制？44A沙利度胺SpontaneousReportingSyst药品安全性研究临床试验观察性研究主动监测被动监测45A药品安全性研究临床试验观察性研究主动监测被动监测9A被动监测vs主动监测被动监测主动监测举例WHO不良反应监测体系FDAFEARS我国不良反应监测体系处方-事件监测哨点计划注册登记研究发生率缺乏分母（即暴露或受治疗的人群），无法确定发生率得到分母数据，能够提供不良反应及其发生率的系统数据数据特点可捕捉罕见不良事件一般不良事件报告偏倚依赖于临床医师对不良反应的非系统化辨认受限于临床医师向药企和政府相关部门报告的积极性系统、严格的设计实施报告积极性较高数据质量数据的质量和标化程度之间存在较大差异数据质量一致，数据标准化程度较好花费&收集难易程度花费低覆盖面较广花费较高Heart,LungandCirculation(2015)xx,1–446A被动监测vs主动监测被动监测主动监测举例WHO不良反应药品注册登记研究特点研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。

短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等进行的注册登记特殊情况1:妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南特殊情况2:孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料的方法GliklichR,DreyerN,LeavyM,eds.RegistriesforEvaluatingPatientOutcomes:AUser’sGuide.Thirdedition.Twovolumes.47A药品注册登记研究特点研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患药品注册登记研究的设计要点思考-1研究问题要明确安全性评估？处方行为？有效性评价？药品暴露要清楚药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？

峰浓度？AUC？代谢物？研究资源可及性

考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）研究设计可回归

回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）48A药品注册登记研究的设计要点思考-1研究问题要明确12A研究人群

①入组人群：特殊人群？患者疾病：潜在的说明书外用法？

②是否需要对照组研究规模与期限

①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？）

②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响内部效度与外部效度

①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚）

②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）药品注册登记研究的设计要点思考-249A研究人群药品注册登记研究的设计要点思考-213A50A14A51A15A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施药品安全性研究与药品注册登记研究药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定52A提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施16A真实世界研究（RealWorldStudy，RWS）真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文中使用运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。

ClinTher,1993,15(5):810-81853A真实世界研究（RealWorldStudy，RWS）真实

解释性随机对照试验（ERCT）实用性随机对照试验（PRCT）真实世界研究（RWS）研究目的理想的效力实际的效果实际的效果适用范围上市前后临床研究上市前后临床研究上市后临床研究纳入排除标准严格，排除特殊人群、复杂病例，导致代表性局限较宽泛，通常不作严格限制宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性较好可选设计RCT等各种实验流行病学方法RCT等各种实验流行病学方法横断面研究、队列研究等各种观察流行病学方法样本量通常较小相对较大通常较大干预措施随机分配确定干预措施，要求干预流程标准化随机分配确定干预措施，但允许干预流程个体化医生根据患者意愿选用干预措施，允许干预流程个体化对照组常选择安慰剂常选择公认有效的干预措施常选择公认有效的干预措施随访时间通常较短相对较长通常较长评价指标常局限于中间终点，如特定的病症或体征的增减更注重健康相关的结局常选择更具临床意义的临床终点指标，如治愈、病死、生活质量等数据采集管理一手数据为主一手数据为主多整合一手数据和二手数据统计分析混杂因素较少，相对简单混杂因素相对较少，较为简单混杂因素较多，相对复杂，常用到多因素分析、倾向评分等伦理问题有，可能涉及多方面有，可能涉及多方面无，易满足伦理要求局限性结论外推性较差无法评价整体中某一干预措施的特有效果；可能因缺乏盲法带来偏倚混杂因素较难处理，常影响结果；可能因缺乏盲法带来偏倚；数据库链接整合等难度较大54A

解释性随机对照试验（ERCT）实用性随机对照试验真实世界研药师的优势PharmacoepidemiologyandDrugSafety2005;14:289–295JChronicDis.

1982;35(10):803-16.55A药师的优势Pharmacoepidemiologyand药师主导的药品上市后再评价RWS的意义56A药师主导的药品上市后再评价RWS的意义20A真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（30902例，36家医院）（NCT01872520）——数据统计马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究（18074例，60家医院）（NCT01946919）——数据核查痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究

（30361例，103家医院）（NCT02094638）——数据核查北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审57A真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院、中国中医科学院广安门医院、中国人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上海市黄浦中心医院、上海市闵行区中心医院、上海市青浦区中心医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医科大学第一附属医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、新疆维吾尔自治区中医医院、石河子大学医学院附属第一医院、陕西省人民医院、陕西省中医医院、延安大学附属医院、渭南市中心医院、中国人民解放军第四军医大学西京医院、中国人民解放军第四军医大学唐都医院注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究58A36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院、中监查员复核，如有疑问发出质疑表各研究单位研究启动会议临床药师固定时间中心药房/病房药房检索，获取用药患者基本信息临床药师择时完成观察表A情况采集：基本信息+用药情况入组病例结束，交表如有不良反应发生，临床药师及时观察患者、处理相关问题并填写观察表B表格确认无误，监查员寄送、数据管理员锁定电子表格/纸质表格临床药师复核，答疑，修改数据数据录入员辅助数据录入59A监查员复核，如有疑问发出质疑表各研究单位研究启动会议临床药师患者自述医师反馈药师观察患者出现不良反应临床药师下临床观察患者给出相应治疗建议严重不良事件即时上报北医三院不良反应报表汇总各研究单位不良反应报表汇总并上报填写观察表B统计分析中实验室检查方面的不良事件严重不良事件（包括死亡和病情加重）不良事件专家委员会判定不良反应统计分析60A患者自述医师反馈药师观察患者出现不良反应临床药师下临床观察患数据元素内容具体数据元素患者基本信息患者基本人口学资料（姓名缩写、性别、年龄、身高、体重等），既往过敏史、个人出血史、个人嗜好等病证情况疾病诊断、是否中医辨证、合并疾病情况等给药情况注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药时间、给药频率、给药浓度、给药速度、溶媒、配伍用药、合并用药等发生不良事件情况详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件/不良反应，尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应，遵循卫生部《药品不良反应/事件报告表》(2011版)要求，详细记录其出现的时间、发展过程、处理措施和转归等实验室及辅助检查情况用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、肝肾功能等说明书外用法说明书外用法61A数据元素内容具体数据元素患者基本信息患者基本人口学资料（姓名4次方案论证会；3次牵头单位伦理通过研究预试验研究预试验；录入界面的开发研究者培训患者入组数据锁定数据核查数据答疑数据清理、统计与分析初步想法为期四年的研究周期方案讨论、伦理批准、预试验、EDC系统开发、研究注册、中医药管理局立项、患者入组、中期分析与答疑、数据答疑、不良事件判定、数据统