特发性矮小与生长激素的应用

关于特发性矮小与生长激素的应用第1页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五

生长激素应用历史

特发性矮小---矮小患儿的评估

特发性矮小的诊断治疗

小结第2页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五生长激素应用历史提取1940s末应用于人1958年应用于极有限的人群（严重GH缺乏）（量少，每个小孩每晚一个垂体！）极大变化1980s*Creutzfeldt-Jakobdisease确定可经脑组织传染*重组hGH的商业化提供第3页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五美国和欧洲批准的GH适应症儿童Growthhormonedeficiency(E)1985Chronickidneydisease，肾移植前

(USA1993；EMEA1995)Turnersyndrome(E)Small-for-gestationalageinfantswhofailtocatchuptothenormalgrowthpercentiles(USA2001-2岁，

EMEA2003-4岁)Prader-Willisyndrome(E)2006Idiopathicshortstature2003SHOXgenehaploinsufficiency(E)Noonansyndrome成人Growthhormonedeficiency(E)HIV/AIDSwastingShortbowelsyndrometheUSFoodandDrugAdministration(FDA)theEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts(EMEA)第4页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小的处理GH治疗剂量（1mg=3U）病种μg/kg.dmg/kg.WU/kg.WGHD

儿童25~500.17~0.350.5~1

青春期25~1000.17~0.70.5~2

成人6~250.02~0.170.06~0.5Turner综合征500.351SGA50~700.35~0.491~1.5ISS*0.30~0.370.9~1.1Prader-Willi综合征35~500.245~0.350.7~1慢性肾功能不全500.351*2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0.47mg/kg/wk第5页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五hGH的作用（儿童）促进线性生长最主要预防低血糖垂体功能低下↑lean/fat比值Prader-Villi综合征……第6页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五很少！局部反应水钠储留、水肿特发性颅内压升高1/1000青春期前男性乳房发育关节痛脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头骨骺脱位降低胰岛素敏感性GH停止后INS敏感性恢复正常，远期代谢影响未明确SGA！猝死PWS严重肥胖患儿，与GH关系未定肿瘤的发生/复发无肯定依据活动中肿瘤禁用!GH不良反应第7页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH风险在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险—-白血病

-颅内肿瘤的复发

-股骨头骨骺滑脱

-糖尿病第8页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五特发性矮小第9页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五特发性矮小IDIOPATHICSHORTSTATURE，ISSNon-GH-deficientshortstature？目前FDA批准、GH治疗适应症中争议最大第10页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五特发性矮小生长特点大多数身高稍低于正常范围少数生长似GHD第11页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS诊断和治疗第12页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS诊断和治疗的国际共识

2007年10月17-20日Cohen

P,etal.JClinEndocrinolMetab,2008;93:4210-4217苏喆(译).中华内分泌代谢杂志，2009,25(1):100-102第13页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五特发性矮小定义身高<X-2SD无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常等状况出生体重和生长激素（GH）水平正常未被包括的人群身高>-2SD&THt校正身高<-2SD体质性生长和青春期延迟（CDGP）家族性身材矮小第14页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五5岁女孩Ht106cm（-1SD）父182cm，母164cm，THt166.5cm（+1.2SD）THt校正HtSDS-2.2SD**MMPHF第15页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五生长曲线参照WHO建议5岁以下儿童可选用他们最近公布的生长曲线进行评估（2003）5岁以上儿童最好选用各种族专用的生长量表中国0~18岁儿童青少年生长发育评价标准（2008）

第16页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五/childgrowth/en/第17页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS病因、发病率aheterogeneousgroupofchildrenwhoseshortstaturecannotbeexplainedbyadefinedpathologicprocess.占矮小儿童60~80%病因？排除性诊断---

随分子生物学诊断的发展，一部分ISS可被明确诊断（基因，GH-IGF轴），脱离ISS的诊断第18页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS分类生长学指标—

是否达遗传靶身高是矮小家族史不，低于THt范围骨龄是否落后是可能生长发育延迟，预测较高不是遗传靶身高THt计算

Tanner计算法父母身高的平均值±6.5（cm）精确计算法—

校正后的靶身高SDS＝0.72×父母身高SDS的平均值靶身高范围的低限＝校正的靶身高－1.6SDS第19页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五Tanner计算法和精确计算法THt结果比较第20页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小患儿的评估第21页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小儿童的评估详细病史起病时间出生史出生体重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手术、外伤史系统询问发育史家族史及社会精神方面家族成员身高、受虐？营养情况过敏史生长记录患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度第22页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五第23页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小儿童的体检内容-1外形面容异常、肢体比例（指距、坐高/上下部量）、头围（4岁内）、慢性病特征青春发育期出牙或其他中线缺陷甲状腺检查呼吸系统胸廓畸形、慢性肺部疾病的体征（哮喘、囊性纤维化）第24页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小儿童的体检内容-1心血管系统先心的体征、高血压、心功能不全体征腹部肝大、脾大、腹部包块、腹水肾脏尿排出量中枢神经系统视力、视野、眼球震颤、眼底、脑积水体征、局部体征第25页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小儿童的检查项目-1一般非内分泌筛查全血细胞检查、血沉、CRP、电解质、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色体核型（女孩、外生殖器异常矮小男孩）骨龄骨骼检查（扫描）软骨、骨、干骺发育不全内分泌检测甲状腺功能肾上腺皮质功能、Ca/P、PTH，VitD必要时第26页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五矮小儿童的检查项目-2GH轴检测

血IGF-1、IGFBP-3（＜3岁）进一步检查GH激发试验神经-视光学检查脑CT/MRI（垂体）ISS？基因检测

Noonan综合征、部分骨发育不全、PWS、粘多糖病疑SHOX单倍剂量不足第27页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五诊断特发性矮小后的治疗第28页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS的治疗-1决定因素

ISS儿童的社会心理状态父母和社会对身材矮小的看法和关注程度*

ISS的社会心理后果矮小可能是社会心理问题的危险因素—

社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低易受到不良少年的攻击但心理病理罕见！第29页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS的治疗-2伦理原则儿童利益于首位、全面权衡ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持患儿的兴趣是最主要的考虑点促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通第30页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS的治疗-3治疗目标治疗的初级目标是达到正常成人身高次级目标是接近儿童期正常身高第31页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS患儿GH治疗的指征第32页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五FDA(2003.6.3)批准GH治疗ISS的指征无GHD排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因排除导致矮身材的其他原因，如骨骼发育不良、综合征、以及全身性疾病身高低于同性别年龄的-2.25SD骨骺未闭其生长速率使得成年身高不可能达正常范围第33页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS治疗的指征（共识）生长学指标身高界限低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高的-2SDS至-3SDS治疗开始的年龄建议５岁生化指标无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗心理学指标权衡矮小的程度和患儿的处理能力第34页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS患儿GH治疗的替代措施第35页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS患儿GH治疗的替代措施同化作用的类固醇---氧雄龙，睾酮

CDGP，身高大于-2.5SDS（轻中度矮）男性患儿，睾酮最为适合IGF-I缺乏关于有效性和安全性的资料GnRH类似物至少使用3年与GH联用可能有一定效果芳香化酶抑制剂联用GH至少2年可延缓骨龄进展并改善预期成年身高，但仍需进行长期随访心理咨询第36页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH于ISS的促生长及改善成年身高的疗效第37页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五随机试验1、2、3第38页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五英国青春期前、矮小女孩GH治疗组n=7（8.07±0.48）y30lU/m2.w，s.c疗程6.2y（5.5~6.5）不治疗随机对照组n=6未取得同意的未治疗组n=20随诊至接近成年身高随机试验1第39页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五Table1:Mean(SD)ofinltlal,pubertal,andflnalheightvariables

forgrowth-hormone,control,andnon-consentgroupsNAHGH组较对照组增加7.5cm，较未随机组增加6cm第40页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五成年身高与靶身高成年身高与治疗开始的

预测成年身高随机试验1第41页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五结论8个ISS女孩GH治疗6.2年至接近成年身高（16.4岁）Ht从-2.52SD→-1.14SDNAH较对照组增加7.5cm不影响青春期各期的发动、PHV发生的年龄和幅度随机试验1第42页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五1988~1999对象围青春期男孩53；女孩159–16yr,Ht/PAH<-2.5SD*治疗组GH（0.074mg/kg＝0.222U）（4.6±1.6）y*对照组安慰剂sc每周3次（4.1±1.7）y直至NAH：年GV＜1.5cm随机试验2第43页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五TABLE1.Clinicalcharacteristicsofpatientsat

initiationoftreatmentandatlastobservation随机试验2第44页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗组安慰剂组随机试验2第45页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗组安慰剂组随机试验2第46页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五随机试验2第47页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五安全性监测随机试验2第48页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五结论随机、双盲、安慰剂对照研究明确GH能改善围青春期ISS儿童的成年身高提供GH治疗所改善的成年身高的数值估计与风险-利益评估随机试验2第49页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗ISS的随机对照研究1988-1999瑞典随机、对照、长期、多中心（7）-2SDNGHD年龄（骨龄）女孩8–13yr（≤11yr）男孩10–15yr（≤13yr）146例随机分组GH治疗*33μg/kg.d（0.1U/kg.d）N=50*67μg/kg.d（0.2U/kg.d）N=49对照组不治疗N=47CA-BA＜3yr

随机试验3第50页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗ISS的随机对照研究GH治疗、随诊直至FH反应疗效的生长指标FH、FHSDSgaininheightSDS=FHSDS–HtSDS（治疗开始）diffMPHSDS=FHSDS－MPHSDS*MPHSDS=(father’sheightSDS＋mother’sheightSDS)/1.61随机试验1第51页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五TABLE1.Subjectcharacteristicsatbirth,at

studystart,andatFHofISSpopulations随机试验3第52页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五TABLE2.OutcomeresultsatFHofISSpopulations随机试验3第53页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五结论GH治疗显著改善ISS的成年身高，并且剂量依赖性身高获得平均1.3SD（8cm），范围较宽0~3SD

对照组仅为0.2SDS随机试验3第54页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH近期疗效的判断第55页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗反应的评定提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征ΔheightSDS>0.3-0.5第一年身高速率增加>3cm/年或HVSDS>+1根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应血清IGF-1测定可用于评估GH治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性，并可据此调整GH用量第56页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五中山一院12例青春前期ISS儿童

GH（1.1U/kg.w）治疗的近期疗效苏喆.中华内分泌代谢杂志,2008;24(3):239第57页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗的剂量调整策略根据体重-选择和调节剂量根据治疗反应---调节剂量ISS治疗剂量FDA批准的剂量范围：0.3-0.37mg/kg/wk（0.9~1.1U/kg.w）2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达

0.47mg/kg/wk2（1.4U/kg.w）生长预测模型---未来的剂量调整工具血清IGF-I水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以及监测安全性（IGF-I>2.5SDS要考虑减少剂量）第58页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗ISS的安全性和有效性的监测每3-6个月监测高度、体重、青春期发育及不良反应体格检查有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清IGF-I监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，可以有助于剂量调整第59页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗低反应GH治疗第一年低反应生长速率SDS<+1或身高SDS变化值<0.3-0.5(取决于年龄)新出现的治疗低反应评价工具预测模型特定年龄或特定性别的GH反应图表处理在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH第60页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五ISS—加用青春期调节剂？ISS患儿青春期开始若预测身高低于-2.0SDS，可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂青春期调节剂的潜在问题缺乏长期有效性和安全性的研究数据青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的第61页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五GH治疗的疗程观念一ISS达到接近成人身高后应停药，即生长速率<2cm/年，和/或男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁观念二ISS达正常成人身高范围内（>-2SDS）可终止治疗其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因第62页，共69页，2022年，5月20日，7点56分，星期五成人身高SDS成人身高SDS－治疗开始时身高SDS成人身高－预测身高成人身高－靶身高GH远期疗效的判断第63页，共69页，