一氧化氮合酶、血红素氧合酶与肝癌的关系研究进展

一氧化氮合酶、血红素氧合酶与肝癌的关系研究进展【关键词】,一氧化氮合酶；血红素氧合酶；原发性肝癌［摘要］一氧化氮合酶和血红素氧合酶与原发性肝癌的发生和开展及转移有亲密的关系，本文就这方面的研究进展进展综述。［关键词］一氧化氮合酶；血红素氧合酶；原发性肝癌一氧化氮合酶家族〔nitrixidesynthase，NS〕是内源性生物合成酶［1～21］，NS有两种形式：构造型〔NS〕和诱导型〔iNS〕，ｃＮＯＳ主要存在于血管内皮细胞、神经细胞和血小板等处，与细胞膜有关，以非活性的方式存在于胞浆内，依赖Ｃａ2+钙调素，可被各种激素、化学及机械因素作用于细胞而活化［20］，一氧化氮可反响于ｃＮＯＳ而抑制其活性。ｉＮＯＳ可为多种细胞诱导而产生，包括心肌细胞、肝细胞、神经细胞、小神经胶质细胞、中性白细胞、血管内皮及平滑肌细胞［4］。ｉＮＯＳ可被内毒素、干扰素-γ、IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子α所诱导，糖皮质激素、肿瘤坏死因子-β，IL-4和IL-10能抑制ｉＮＯＳ的转录［2］。通常情况下，ｃＮＯＳ产生ＮＯ的浓度为10～12ｍｍｏｌ，而ｉＮＯＳ激活后生成ＮＯ浓度最高可达9～10ｍｏｌ［20，21］。一氧化氮合酶是通过一氧化氮而发挥生理及病理作用的。在生物体内N作为一种反响性极强的自由基，兼有第二信使和神经递质的作用，同时又是一种效应分子，介导调节包括血小板黏附与抑制、根底血压的维持、肺泡血液灌流和通气的匹配、长期突触抑制、阴茎海绵体舒张、肾小球和骨髓的微循环、杀灭病原微生物和攻击肿瘤细胞等细胞毒性效应以及免疫调节等多种病理、生理过程。1一氧化氮合酶与肝癌组织〔NS与肝癌组织〕1.1诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织〔ｉNS与肝癌组织〕目前，人们普遍认为诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织的癌变及浸润才能有关。Jenkins等［1］将ｉNS基因转染的人结肠腺癌细胞株移植到裸鼠体内，肿瘤生长速度较对照组快且出现较多新生血管，肿瘤的侵袭性也更强。Gall等［2］在头颈部肿瘤研究中提示ｉNS表达呈肿瘤浸润性的周边高，肿瘤核心表达低。非癌组织〔肉眼观距癌组织边缘1.5〕多呈阴性或弥漫弱阳性，但部分非癌组织中可见ｉNS呈阳性的细胞呈点状分布；癌旁组织多呈阳性，提示ｉNS表达与肝组织癌变有关。提示ｉNS的表达与肝癌组织的浸润才能有关。程天明等［3］研究结果显示，iNS的表达与肝癌的分化程度无明显相关，但其分布很有特点，癌旁组织中的肝硬化组织或慢性肝炎组织呈强阳性，提示表达与肝组织癌变有关。与癌组织核心相比，iNS在周边癌组织及侵入纤维组织中的癌细胞呈强阳性，提示iNS的表达与肝癌组织的浸润才能有关。国内王鲁等［4］应用免疫组化检测肝癌中NS的表达，发现ｉNS和ｅNS在肝炎后肝硬化的恶性转化中起一定作用。周玉坤等［5］认为iNS的持续的高表达，其强烈的细胞毒性作用可能会造成肝细胞损伤，继而成为癌变的诱因。人们认为诱导型一氧化氮合酶与肝癌组织的癌变及浸润才能有关，其原因是诱导型一氧化氮合酶在促进肝癌的肿瘤血管形成中起一定的作用。Gall等［2］将高ｉNS表达的肿瘤细胞移植入兔角膜，有大量新生血管形成，用Ｌ－NAE〔ｉNS抑制剂〕处理时血管形成明显减少。Ｈaradak等［6］在实验性肿瘤组织中可见诱导型一氧化氮合酶〔ｉNS〕升高，其产生的ＮＯ可增加血管通透性，加速肿瘤组织营养供给而促进其快速生长。程天明等［7］的研究说明ｉNS及VEGF在促进肝癌的肿瘤血管形成中起一定的作用。付文峰等［11］研究显示，肝癌组织ｉNS阳性表达和VD均值显著高于癌周组织和非癌组织。在肝癌组织中ｉNS的阳性表达程度不同，VD值也不同，随着其逐步增强，VD均值也逐渐增高，两者呈正相关。在ｉNS阳性表达及高VD组中，3年生存率明显低于ｉNS阴性表达及低VD组，说明ｉNS阳性表达及VD值与肝癌预后有关。1.2内皮型一氧化氮合酶与肝癌〔eNS与肿瘤〕内皮型一氧化氮合酶与肝癌的关系，认为内皮型一氧化氮合酶利于肿瘤细胞的生长和转移。黄开红等［8］研究发现，H的2年内复发组eNS的阳性率明显高于无复发组，提示eNS可以促进肿瘤血管的形成和增加肿瘤的血供，有利于肿瘤细胞的生长和转移。在肿瘤组织中，细胞恶性增生造成肿瘤内部微环境乏氧状态以及产生的细胞因子诱导ｉNS生成N，而VEGF可通过细胞内钙调蛋白及磷酸肌醇途径增强NS〔包括eNS〕表达，引起内皮细胞增加生成N。程天明等［3］的实验说明eNS在癌旁组织中不表达或弱表达，在瘤组织中的小血管那么明显表达，提示eNS参与了肿瘤血液供给和血管基质形成的调节，对肿瘤生长和转移有重要影响。1.3一氧化氮〔N〕与肝癌的关系经一氧化氮合酶作用，产生的底物一氧化氮〔N〕与肝癌的关系是什么？saidIP［10］证明，N的作用与其激活的不同细胞因子有关，激活TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6时可增强巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的才能，而激活IL-4、IL-10和TGF-β时作用相反。Jenkins等［1］用分泌N的细胞亚克隆研究N与肿瘤生长的关系，证明ＮＯ具有双向性，即N在低浓度时促进肿瘤的生长，而在高浓度时抑制其生长的结论。目前，大多数人们认为一氧化氮在肿瘤进展中起着双刃刀样作用［4］，与肿瘤组织部分的一氧化氮浓度、肿瘤类型、肿瘤细胞对一氧化氮的敏感性有关。如使肿瘤组织产生大量的一氧化氮那么对肿瘤细胞产生毒性作用，并能促进细胞的凋亡，阻断肿瘤形成新生血管而有抑瘤作用。但肿瘤细胞暴露于低浓度的一氧化氮环境〔通常在本质肿瘤微环境中产生的一氧化氮浓度较引起细胞凋亡的浓度低1～2个数量级〕或肿瘤细胞通过别的机制如环氧化酶-2的产生可以抵抗一氧化氮的损伤，那么肿瘤组织中的一氧化氮在肿瘤的进展和血管形成中起促进作用。实体肿瘤中血管内皮细胞和肿瘤细胞产生的内源性一氧化氮在保证肿瘤最大血供、维持肿瘤生长中起重要作用，包括扩张肿瘤组织中的血管和促进肿瘤血管形成增加。一氧化氮同时能使小动脉扩张，减少白细胞和内皮之间的互相作用，增加血管通透性。2血红素加氧酶和肝癌的关系血红素加氧酶〔Heexygenase，H〕是血红素降解的起始酶和限速酶，它的主要功能是代谢血红素形成胆绿素、一氧化碳〔〕和游离铁〔Fe2+〕，该过程需要复原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸〔NADPH〕提供电子；胆绿素那么被胆绿素复原酶进一步复原。H在体内有H-1、H-2、H-3三种同工酶，分别由不同基因所编码。H-1为诱导型H，亦称热休克蛋白32〔HSP32〕，许多诱导因素均可引起其活性及蛋白量增加［14，15］。H-2是组成型酶，其作用多认为与的神经信使作用有关。H-3是最近发现的H，与H-2有90%的氨基酸同源性，可以在所有的组织中原生性表达［17］。H-3催化血红素的才能很低，主要作用可能为介导H与血红素的结合［18］。目前认为H除降解血红素外，尚有许多重要的生物学作用，确切地说，是因为血红素的3种降解产物均被认为具有重要的生理功能如胆绿素，胆红素均是体内强抗氧化剂［18］，是气体信使分子，在神经元信息传递和血管紧张度调节中起重要作用［16，19］，而Fe2+是体内具有多种生物学活性的金属。因此，H不应仅被视为一类降解酶，它亦是一类合成酶。国内研究H酶和肝癌的关系的文章很少，以致于没有检索到国内的有关文献。但是，数篇国外的文章述及此问题。TanakaS，AkaikeT等［12］所做的实验得出结论：一氧化氮诱导了对肿瘤细胞的氧化应急反响，同时，H酶因H阻止了肿瘤细胞的凋亡而发挥了对肿瘤细胞的保护效应。Fabianaaballer等［13］认为：在肿瘤结节和坏死组织的周边的巨噬细胞和枯否细胞，H-1表达显著增强，H-1的表达与肝癌的分化程度有关，低分化的肝癌不表达H-1，在肝癌肿瘤的模型中，H-1表达下调与肝癌的恶性进展有关。［参考文献］1JenkinsD，hzrlesI，ThnsenL，etal.Rlesfnitriideinthegrthfneplass.PrNatlAadSIUSA，1995，92：4362-4396.2Gall，asiniE，rbidelliL，etal.Rlefnitrixideinangigenesisandturprgressinfheadandnekaner.JNAtilanerInst，1998，90：587-596.3程天明，袁爱力，李朝龙，等.一氧化氮合酶表达与肝癌发生开展的关系.第一军医大学学报，2001，21〔10〕：760-762.4王鲁，汤钊猷，孙惠川，等.肝细胞癌中NS和VEGF的表达及其与肿瘤血管形成的关系.中华肿瘤杂志，2000，22：301-303.5周玉坤，从文铭.iNS在原发性肝癌及癌旁肝硬化组织这中的表达及意义.中华肝胆外科杂志，1999，5〔1〕：25-30.6HaradaK，Srpriztn，KaaguhiS，etal.verexpressinfiNSgenesuppressestheturigeniityandetastasisfralanderells.InVev，2022，18〔4〕：449-455.7程天明，潘石蕾，袁爱力，等.肝癌组织中一氧化氮合酶及其基因表达的研究.中华肝胆外科杂志，2001，7〔6〕：653-658.8黄开红，黄志清，李海刚.肝细胞癌NS3和VEGF表达的临床意义.中山医科大学学报〔ADADJSUS〕，2001，22〔3〕：199-201.9JenkinsD，harlesIG，ThsenLL，etal.Rlesfnitrixideinthegrthfneplass.PrlNatlAadSiUSA，1995，92：4392-4396.10saidIP，GazzinelliRT，SherR，etal.IL10synergizesithIL4andtransfringtinhibitarphageyttxiavtivity.JIunl，1992，148〔11〕：3576.11付文峰，刘展，王双喜.一氧化氮合酶和微血管形成与原发性肝癌发生开展的关系.医学临床研究，2022，〔21〕：12420-12426.12TanakaS，AkaikeT，FangJ，etal.Antiappttieffetfhaexygenase1induedbynitrixideinexperientalslidtuur.BrJaner，2022，88〔6〕：902-908.13Fabianaaballer，RbertEiss，AlejandraGienez，etal.Iunhistheialanalysisfheexygenase1inpreneplastiandneplastilesinsduringheialhepataringenesis.InternatinalJurnalfExperientalPathlgy，1995，85〔4〕：213-215.14ainesD.Theheexygenasesyste：aregulatrfsendessengergases.AnnuRevPharalTxil，1997，37：517-554.15tterbeinLE，hiA.Heexygenase：lrsfdefenseagainstellularstress.AJPhysilLungelllPhysil，2000，279〔6〕：L1029237.16VeraA，HirshDJ，GlattE，etal.arbnnxide：Aputativeneuralessenger.Siene，1993，259：381-384.17ubreyK，HuangTJ，ainesD.IslatinandharaterizatinfaDNAfrtheratbrainthatendesheprteinheexygenase23.EurJBihe，1997，247：725-732.18DreS，Takahashi，FerrisD，etal.Bilirubin，fredbyativatinfheexygenase22，prtetsneurnsagainstxidativestressinjury.Pr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