生物药剂学课件

生物药剂学

王淑君主要内容

生物药剂学概述药物吸收（口服药物、非口服药物）药物分布药物代谢药物排泄药物相互作用生物利用度与生物等效性研究药物吸收（absorption)，分布（distribution)，代谢(metabolism)，排泄（excretion)过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

生物药剂学定义

（biopharmaceutics,biopharmacy)

其它生物药剂学术语转运(transport）（吸收、分布、排泄）消除（elimination)（代谢、排泄）处置(disposition)（分布、代谢、排泄）研究生物药剂学的目的

正确评价药剂质量设计合理的剂型、处方及生产工艺为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用生物药剂学研究内容

固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。研究改进药物溶出速率与提高生物利用度的方法。研究生物药剂学的研究方法。根据机体的生理功能设计控释制剂。研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。研究新的给药途径与给药方法。一、药物的吸收口服药物的吸收非口服药物的吸收＊肌肉注射＊吸入给药＊皮肤给药＊直肠与阴道给药＊鼻粘膜给药＊口腔粘膜给药＊眼部给药生物膜结构：

1935年提出：

细胞膜结构类脂质双分子层（非极性基向内，极性基向外），是对称的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或“孔”，称膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单的扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。１、被动扩散（passivetransport)被动扩散——物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。被动扩散属于一级数率过程。Ficks定理根据Ficks定理

Ｊ=Ｄ*Ａ*△C/LJ—透过生物膜的速度D－－扩散系数Ａ－－表面积△C－－浓度差Ｌ－－膜厚度给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。Dose越大，吸收越大。l

被动扩散特点

（1）

顺浓度梯度（高→低）（2）

不需载体（3）

膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，既无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。（4）

扩散过程与细胞代谢无关。故不消耗能量，不受细胞代谢抑制的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。被动扩散途径

（1）溶解扩散

（２）限制扩散限制扩散通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.4～1nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过。易化扩散（促进扩散）

facilitateddiffusion

由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有载体参与的促进作用，并称其为促进扩散。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。主动转运(activetransport)

生物体内一些必要的物质如Ｋ＋、Ｎa＋、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，称主动转运。主动转运特点

（1）逆浓度梯度转运。（2）与细胞内代谢有关，故需消耗能量，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。（3）需要载体参与,对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制。（4）有饱和现象。(５)有吸收部位特异性。（2）继发性主动转运：即转运物质与原发性主动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基酸等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。Na+/k+泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻断主动转运。

胞饮作用（pinocytosis)

由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称胞饮。摄取固体颗粒时称为吞噬。某些高分子物质，如蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特异性，小肠下部较明显离子对转运

某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。口服药物的吸收吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。

胃肠道的结构

胃肠道由胃，小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。小肠的结构小肠分为十二指肠、空肠和回肠，长度6---7m直径4cm。小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面积极大约为200平方米。其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.因此小肠(特别是十二指肠)是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物主动转运的特异部位.大肠的结构大肠包括盲肠,结肠和直肠.大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。影响药物吸收的生理因素

１、胃肠液成分与性质

２、胃排空

３、药物在循环系统的运行４、药物在肠中滞留时间５、药物在肠道内的代谢１、胃肠液成分与性质．不同部位的胃肠液有不同的PH值胃pH为1~3，十二指肠pH4~5，空肠和直肠的pH为6~7，大肠pH为7~8。纯胃液pH<1，空腹是pH为1.2~1.8。正常饮食后pH变为3~5。食物和药品对胃肠道的pH有影响如（1）制酸药使pH上升（2）抗胆碱药（阿托品，普鲁本辛）和脂肪，脂肪酸，能抑制胃液分泌。（3)十二指肠溃疡时胃液pH值也下降。十二指肠以下pH逐上升。

药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。如前所述，大多数药物的吸收是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而分子型和离子型的药物比例是由药物的PKa和胃肠道的pH值决定的。

pH低有利于酸性药物吸收；pH高有利于碱性药物吸收２、胃排空胃内容物从幽门向十二指肠排出，称胃排空。是按一级速率进行的。其速率为胃空速率。

胃空速率它可用胃空速率常数或半衰期（胃排空一半内容物的时间）表示：LgV=LgV0–Ke/2.303tV:t时刻胃内容物的体积V0：初始时胃内容物的体积Ke：胃空率常数T：时间药物以小肠吸收为主，而胃空率反映了药物到达小肠的速度，故对药物起效快慢，药效强弱和持续时间均有明显影响。当胃空率增加时①多速药物吸收快，但有些药物胃排空速率增加肠内运行的速率增加，故吸收减少。少数部位特异性主动转运的药物（VB2）吸收可变差。②胃空率增加对胃中不稳定药物和希望速效的药物（止痛片）更为有利。影响胃空速率的因素

胃内液体的量

空腹与饱腹

胃内容物成分延迟胃排空的药物胃内液体的量胃排出速率随内容物体积的增加而增大。胃的扩张可增加排空速率，当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。所以饮大量水有利于吸收

原因①促使胃排空②稀溶液进入肠液后又能充分与肠壁接触，有利于肠壁吸收。例：人口服阿斯匹林饮水量75ml→150ml吸收速度增加一倍

空腹与饱腹

一般在空腹时胃空速率比饱腹时快.在空腹时用满杯温水服药可以提供最好的溶解和吸收条件

但饱腹时①虽食物使胃张力加大,血流量增加,但总的来说由于食物各种影响,饱腹时胃空速率慢于空腹.②食物要夺取水分使胃肠道内液体减少,因而延迟药物的溶解、崩解③食物还能引起内容物粘度增加,影响药物向粘膜壁扩散。所以大多数药物空腹服用吸收好。（除刺激性大，胃中不稳定，主动吸收药外一般都尽可能空腹）例如：①扑热息痛，空腹20分钟达峰；早饭后服2小时达峰。生物利用度研究中，通常要求受试者禁食其目的就是为了减少吸收相的变异误差。也有一些药物不受空腹、饱腹的影响有些药物饱腹时吸收率高，例如：主动转运的药物。空腹时胃空速度快，大量药物同时到达小肠特定吸收部位，由于吸收机制出现饱和而吸收不完全。另外，空腹时间过长也不好，影响药物吸收。胃刺激性大，胃中不稳定。胃内容物成分

脂肪是所有食物中消化较慢的食物，含大量脂肪的饮食能延迟胃空速率3-6小时以上：

有些药物（灰黄霉素）在进食高脂肪食物时吸收率显著增加①食物中若有脂肪存在时往往刺激胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速。②由于胆汁中胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难加难溶性药物的吸收。延迟胃排空的药物

外源性或内源性鸦片类抗胆碱能制剂都能延迟胃排空。抗胆碱药（如阿托品）麻醉药（如吗啡）止痛药(如阿司匹林）β肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）而β受体阻滞剂（如普萘洛尔）能加速胃排空。３、药物在循环系统的运行

1、

血液循环2、淋巴循环1．

血液循环

１、肝脏首过作用

２、血液速度影响吸收肝脏首过作用

胃肠道血液丰富，占心输出量28%药物经胃肠道吸收入血，再经门静脉到达肝脏，再进入全身循环。吸收的药物随血液首先到达肝脏。肝脏是药物的主要代谢器官，因为药物进入全身循环前首先受肝脏代谢称“首过效应”。首过效应对药物的生物利用度和疗效有重要作用。血液速度影响吸收

正常情况下，吸收部位的药物不会蓄积，一般药物从剂型中溶出速度或化合物本身的可吸收性是药物吸收的体内限制过程。然而，有些情况下，进入胃肠道血管内血流量会影响药物吸收，若药物以主动转运或其他特殊膜转运，则药物吸收需依赖于细胞代谢产生的能量。如血流载氧量降低，细胞代谢产生的能量少，可能影响药物的吸收。高强度体育锻练可使胃肠道血流减少，ＶＡ，３－甲基葡萄糖在体育锻练时吸收减少饮酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃饭同时服药，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而减少。。2淋巴循环

淋巴循环由淋巴管，淋巴组织，和淋巴器官组成毛细淋巴管全身分布很广，比毛细血管更有通透性，合成淋巴管，淋巴干，淋巴导管药物吸收后随淋巴液经毛细淋巴管，淋巴管、淋巴干，淋巴导管经胸锁骨下静脉注入大循环。淋巴循环不经门静脉循环运行进入肝脏，故（无肝脏首过效应）肠道淋巴管是转运脂肪，脂溶性维生素，胆固醇和酶的主要途径。脂肪，脂溶性维生素淋巴转运的过程脂肪，脂溶性维生素首先生成增溶的胶团或在小肠腔内形成乳剂。食物中的游离脂肪酸甘油酯及其代谢物，从混有胆盐的胶团中以被动扩散的形式穿过小肠和微绒毛膜进入吸收的细胞最后形成乳糜微粒，这些乳糜微粒与脂蛋白结合后体积较大，不能穿过毛细血管，被乳糜管摄入，进而从淋巴转运分布至全身

影响药物淋巴吸收的因素

1、药物的脂溶性：高度亲脂性（分配系数为1000）的药物，选择性地通过肠道淋巴吸收。2、吸收部位：实验发现小肠前端为药物吸收的主要部位。3、赋形剂的作用：乙醇和表面活性剂，常使难溶性药物生物利用度增加，油溶性赋形剂的淋巴转运比水溶液或水混悬液要容易.４、乳糜微粒的流动：摄入高脂肪可使肠道淋巴管内的淋巴液流动加快，淋巴流动与滤过压力，血液流动和毛细管的穿透力均有关。

近年来淋巴转运的一些新药

①如环孢菌素，干扰素和一些免疫调节药都是选择性的释放于淋巴的药物。②癌细胞转换也通过淋巴途径而存在于淋巴结内，因此，利用抗癌药靶向淋巴转运可提高治疗效果，减少毒副作用。４、药物在肠内运行速率和滞留时间

⑴药物在肠内运行主要有两种类型：推进（蠕动）与混合。

蠕动-始终向前推进的运动。蠕动也以每秒钟1～2cm的速度推动肠内容渐进向下移动。

混合—是由于肠收缩的结果。使肠内容物与肠上皮组织充分接触，药物被充分吸收。所以肠混合运动增加可促进药物吸收：

①水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物的吸收程度

②药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，混合增加了接触面，从而促进了吸收。

空腹时有利于药物吸收：①加速胃排空②减少药物在小肠内与食物发生相互作用③食物与药物共存时会减少药物与肠粘膜接触的机会④此外，在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度⑵药物在肠中滞留时间由于小肠是药物主要吸收部位，故滞留时间增大也吸收增大。尤其一些缓释制剂或肠衣片更需在肠中滞留时间长饭后，胃肠反射导致蠕动增加从而加速内容物运行速度。５、药物在肠道内的代谢

胃肠道内或粘膜内存在着各种消化酶及胃肠道pH环境。所有这些都使药物在吸收之前就可能在消化道被代谢。结合或水解从而使药物在从而使药物活性消失。在胃肠道中滞留时间越长，代谢越可能发生。代谢有酶的参与，故有代谢饱和现象。实验证明药物吸收愈快,代谢酶可能愈易被饱和,血药浓度越高。

影响药物吸收的药物本身理化因素

PKa与pH油/水分配系数

药物溶出速率药物在胃肠道中的稳定性PKa与pH

由于细胞膜结构决定，非解离型的物质和脂溶性高物质吸收比较容易。而药物解离程度又受环境pH及药物本身pka脂溶性决定。pH－分配假设

溶液中未解离型和解离型药物之比与pka和消化道pH的关系可用Henderson-Hasselbalch公式：弱酸性药物pKa-pH=logCm/Ci分子型/离子型pH↓有利酸性药的吸收弱碱性药物pKa-pH=logCi/CmpH↑有利碱性药物的吸收例：阿斯匹林pKa3.5胃PH=2.5分子型/离子型=10倍（吸收好）肠中PH=6.5分子型/离子型=1/1000肠表面积大，吸收也好。油/水分配系数

油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值。油/水分配系↑数脂溶性↑越易吸收但过大也不好，因为药物渗入类质脂双分子层中，与质脂强制结合，不易向体循环转运。所以吸收不如的药物可修饰结构，增加脂溶性。

药物溶出速率

固体药物首先崩解，药物溶于胃液中，溶解的药物透过生物膜吸收，由此崩解，溶出为药物吸收的限速过程，溶出快，吸收快。影响溶出的因素：

1、表面积2、扩散层的溶解度3、多晶型4、无定型5、溶媒化物6、制成盐7、固体分散物表面积

颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。通常溶解度小的药，微粉化增加吸收常用方法（机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法）

扩散层的溶解度

扩散层溶解增加，则药物吸收↑增加溶解度的方法：（1）

制成高度亲水性的弱酸盐（青霉素）2）

在弱酸性药物剂型中合用碱性物质如NaHCO3，CaCO3等可使弱酸性药物周围PH值升高，增加溶解度，减少对胃的刺激（3）提高溶出介质的PH，服用大量抗酸剂（不可取）

晶型

化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它是亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但转变是比较慢的。无定型药物可以以晶型存在，也可以以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。例新生霉素和氯霉素棕榈酸盐无定型>结晶型溶媒化物

某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。溶媒是水则称为水合物无水称为无水物。这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物<无水物<有机溶媒化物制成盐制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收弱酸性药物制成的碱金属盐、弱碱性药物制成强酸性盐后，它们的溶解度增大，溶解迅速。固体分散体难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。药物在胃肠道中的稳定性胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。解决的方法

包衣、制成衍生物剂型及制剂因素对药物吸收的影响药物的体内过程（p2)1、剂型对药物吸收的影响2、制剂处方对药物吸收的影响3、制剂的制备工艺对药物吸收的影响崩解与溶出1、崩解：吊篮法素片<15min;糖衣片，胶囊<1hr；肠溶衣盐酸中>2hr;pH6.8磷酸盐缓冲液中<1hr2、溶出：转篮法、浆法、小杯法溶出度参数片剂、胶囊等固体剂型溶出研究中常每隔一定时间取样一次，测定一系列时间药物溶出百分数，求取若干参数。目的1、用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释入的规律2、以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）处方、工艺过程、剂型对制剂质量的影响的关系3、寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质量的控制标准常用模型1、单指数模型（累积溶出百分率与时间关系符合单指数方程）2、对数下态分布模型（药物释放速率以单指数模型拟合时，在半对数坐标纸上各点若不成直线，可以试用对数下态分布模型。3、威布威布尔分布模型（当1，2均不能得到直线时，可以尝试采用威布分布模型）4、由释放曲线直接摄取参数（如最大溶出量、溶出50％所需时间）5、Higuchi方程（骨架型固体制剂）6、Ritger-Peppas模型（Fick扩散、溶蚀相结合）剂型对药物吸收的影响溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片制剂处方对药物吸收的影响制剂生产往往添加附加剂，完全无活性的赋型剂是一存在的，它对药物的吸收产生一定的影响。

增粘剂络合剂吸附剂与吸附作用固体制剂中的药物和辅料