从临床角度看中国目前新药研发中的问题与思考ppt参考课件

中国创新药物临床评价的几个问题1临床研究对医药项目价值的影响2几个案例案例一抗凝剂A：天然药物药效特点：抗凝作用肯定，但较化学抗凝剂作用略弱药理特点：抗凝同时，不增加出血风险药代特点：口服生物利用度高权威药理专家建议：做脑梗塞恢复期问题：临床定位是否合适？

《缺血性卒中患者的早期处理指南》

——美国卒中学会卒中委员会科学声明

目前的资料提示，早期应用短效抗凝剂不会降低早期卒中复发的危险性，包括那些心源性栓塞性卒中患者(Ⅰ级)。早期应用抗凝剂不会降低神经功能恶化的危险性(Ⅰ级)。还没有充分的证据证实抗凝治疗对存在心脏内或动脉内栓子的高危人群的有效性。案例一的讨论抗凝剂A：需考虑以下问题：抗凝作用较一线药物弱临床需求：哪些医生和哪些患者在寻找这种抗凝剂？如：中国每年手术在2000万例，有术后产生下肢静脉血栓风险的手术每年约1000万例

案例二问题：研发策略的制定：是否一律采取风险最小化策略？

案例二一个化药3.1类：C药物C药物美国FDA批的说明书：ICU用药第一家已报生产：因临床原因被退回重做临床第二家临床试验在ICU开展，1年内入组1/3企业M第三家获得C的临床批件预计未来市场价值非常有限——做还是不做？

案例二的背景环境美国医院的ICU与中国医院的ICU化药3类的审评原则：适用人群、给药方案必须严格遵循原研企业的获批的说明书，尤其是FDA、EMEA的说明书

案例二：我们的建议与结果建议：快速完成临床试验、申报生产超出说明书适用范围！结果：审评通过，未对临床研究提出任何质疑为什么？

案例二：冒险策略形成的原因可靠情报：药物C的国外原研企业已完成扩大人群FDA已审理，即将到审评时限案例三传统品牌植物药：伤科口服药物E原主要用药人群：跌打损伤后市场销售：经过持续增长期后，进入平台期，已连续数年徘徊在3亿左右问题：未来的增长在哪里？

E的市场出路在哪里？出路：新的人群！思考原则：不超出说明书广义的“损伤”：包括手术临床需求：术后伤口愈合——需求巨大案例三的操作过程获得国家“十一五”课题资助2800例近100家医院多个临床科室、6个临床试验历时18个月案例三的市场影响研究结果：数十家媒体报道目前超过500家医院已将E作为围手术期常用药物创新药物临床试验普遍存在的问题普遍性的问题包括：缺乏临床试验的整体计划16案例--临床研究的整体计划20092011201420162017启动1期临床启动3期临床启动2期临床批准3期结果申报SADMADPoC(Ph2a)Ph3Ph2bPh3Ph3CP(critical)CP(critical)关键性试验CP(non-critical)Non-criticalBA

studiesCP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)Non-criticalNon-criticalNon-critical非关键性试验创新药物临床试验普遍存在的问题普遍性的问题包括：对试验分期的概念的误解对各阶段临床研究的人为割裂时间割裂逻辑割裂给药方案设定过于主观；不同给药方案研究过于简单，不充分认为确证性试验纳入标准应比探索性试验更加严格和苛刻认为Ⅲ期必须是随机双盲试验期望过少的样本量（与法规接近的样本量）不做临床终点指标18Ι期临床试验的主要误区19Ι期的现状对开发方向缺乏主导，过于依赖临床机构缺乏针对药物特点的个性化设计与后期临床研究脱节（如给药方案与II、III期试验不符）没有为后期II、III期试验提供足够的信息Ι期耐受性试验的主要问题未对药物毒副作用与暴露剂量的相关性进行充分研究最大剂量不足：临床医生出于安全性等方面的考虑，耐受性试验所设计的最大剂量较低，在此剂量仍未见到任何不良反应，使我们对大规模人群应用后的安全隐患完全未知，在II期方案设计中无法进行有针对性的安全性观测。作为开发者，在临床研究中发现药物的可能的安全隐患越早越好！缺乏安慰剂对照安全性指标检测时点不足Ι期药代的主要问题没有进行线性药代关系研究药代动力学试验剂量组设置剂量区间没有涵盖II期剂量探索的范围

数据分析过于依赖统计软件对药物各方面特性缺乏全面的分析Ⅱ期临床试验的几个问题23误区一：不是“探索性”试验不针对药物特点设计方案参照法规、指导原则“抄作业”现象严重临床资料不充分，不足以支持上市以下各方面确定过于主观，未进行充分探索：有效剂量、最佳剂量与量效关系给药方案适应症与适宜人群各最佳时间参数效应指标剂量探索与量效关系研究剂量组设定主观、盲目根据已上市同类化合物推论剂量------依据不充分根据动物药效推论剂量------依据不充分剂量研究范围过窄忽视剂量个体化----未考虑“滴定”剂量目前剂量研究存在的问题目前，中国创新药物临床试验中，剂量研究存在的普遍性的问题包括：剂量探索、量效关系研究过于简单，不充分认为剂量研究只存在于Ⅰ、Ⅱ期临床研究进行剂量研究时，忽略对给药方案的研究及不同给药方案对剂量研究的影响用替代指标进行剂量研究，其结果不通过终点指标进行确证忽视特殊人群的剂量研究过早确定一个给药剂量，忽视对临床剂量范围的研究26剂量探索－－一般指导原则FDA,Exposure-ResponseRelationships—StudyDesign,DataAnalysis,andRegulatoryApplications,2003(药物暴露与效应关系－研究设计、数据分析和注册申请）FDA,ProvidingClinicalEvidenceofEffectivenessforHumanDrugsandBiologicalProducts,1998(为人用药品或生物制品有效性提供临床证据指导原则)FDA,GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofan

Application,1998(药物注册申请临床和统计部分格式和内容指导原则)ICH

E4,

Dose-ResponseInformationtoSupportDrugRegistration,1994(支持药品注册的量效关系信息)ICHE5,EthnicFactorsintheAcceptabilityofForeignClinicalData,1998(影响接受国外临床数据的种族因素)剂量探索－－特殊指导原则ICHE7,StudiesinSupportofSpecialPopulations:Geriatrics,1993(支持特殊人群中使用的研究：老年人）FDA,StudyandEvaluationofGenderDifferencesintheClinicalEvaluationofDrugs,1993(药物临床评估中性别差异的研究和评价指导原则)FDA,GeneralConsiderationsforPediatricPharmacokineticStudiesforDrugsand

BiologicalProducts,1998(药品和生物制品儿童药代研究的一般考虑)FDA,PharmacokineticsinPatientswithImpairedRenalFunction:StudyDesign,Data

AnalysisandImpactonDosingandLabeling,2010(肾功不全患者的药代研究)FDA,PharmacokineticsinPatientswithHepaticInsufficiency:StudyDesign,Data

AnalysisandImpactonDosingandLabeling,2003(肝功不全患者的药代研究)FDA,

InVivoMetabolism/DrugInteractionsStudies:StudyDesign,DataAnalysisand

RecommendationsforDosingandLabeling,1999(药物体内代谢和相互作用指导原则)FDA,

PopulationPharmacokinetics,1999(群体药代动力学指导原则)FDA,

CollectionofRaceandEthnicityDatainClinicalTrials,2005(临床试验中人种和种族数据收集指导原则)剂量探索－－特殊指导原则EMEA,GuidelineonStrategiestoIdentifyandMitigateRisksforFirst-in-Human

ClinicalTrialswithInvestigationalMedicinalProducts,2007(新药首次用于人体临床试验的风险识别和控制战略）EMEA,GuidelineontheRoleofPharmacokineticsintheDevelopmentofMedicinalProductsinthePaediatricPopulation,2006(药代在儿科用药开发中的角色)EMEA,GuidelineonReportingtheResultsofPopulationPharmacokinetic

Analyses,2007(群体药代结果分析的报告)EMEA,

Points

to

Consider

on

Pharmacokinetics

and

Pharmacodynamics

in

the

Development

of

Antibacterial

Medicinal

Products,2000(抗微生物药物开发中的药代和药效考虑观点)EMEA,PharmacokineticStudiesinMan,1987(人体药代研究)EMEA,

Note

for

Guidance

on

the

Evaluation

of

the

Pharmacokinetics

of

Medicinal

Products

in

Patients

with

Impaired

Renal

Function,2004(肾功能不全患者药代评价指导原则)EMEA,

GuidelineontheEvaluationofthePharmacokinetics

ofMedicinalProductsinPatientswithImpairedHepatic

Function,2005(肝功能不全患者药代评价指导原则)剂量探索Guideline“药物暴露量－效应信息用于确定所有药物疗效和安全性的核心关键。”“量效关系探索是贯穿整体临床计划的。”为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？当2期临床研究不能明确单一最佳剂量时，在3期应当考察固定剂量新药的多个剂量水平，以便更好地明确药物暴露与临床获益/风险之间的关系。多剂量水平3期临床试验中获得的量效关系数据能更好地确定临床效应与剂量的关系（安全性和有效性两个方面）3期临床试验中得到的暴露-效应数据也可以在是否需要对特殊人群进行剂量调整的问题上提供至关重要的信息。为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？在有临床意义终点的后期临床试验中证明量效关系是很有说服力的证明有效性的证据。3期临床试验中考察多个剂量的时候，选择合理的剂量要依据以前的疗效和安全性信息，包括早期的剂量范围探索性研究。为什么3期临床试验仍需进行剂量研究？2、3期临床试验的特征比较2期临床试验的这些共同特征限制了提供关于暴露-效应关系方面确凿数据的能力，或不能为确定3期临床研究选择的剂量提供充分的支持。2期3期暴露持续时间短长观察终点药效学终点(PD)

临床终点暴露的病例数少多入选标准的限制严格相对宽松案例——Cleviprex的临床试验丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(clevidipinebutyrate，Cleviprex)是Medicines公司研发的新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。美国FDA于2008年8月批准上市，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压。案例——Cleviprex的临床试验本品种获得批准是基于二项安慰剂平行对照试验ESCAPE－1和ESCAPE－2的结果，主要终点是用药30分钟内血压降至正常范围的发生率。与其它静脉用药的抗高血压药物相似。本品种共开展了19项研究包括99位健康受试者和1301名高血压患者接受过至少一次本品种的给药。有15项研究是在高血压患者进行的，共包括1093例围手术期高血压、82例原发性高血压、126例严重高血压。案例——Cleviprex的临床试验共开展了6项3期临床，全部在美国进行的。其中ESCAPE－1和ESCAPE－2是随机安慰剂对照研究，每项试验均入组了约100例患者，分别评估了手术前和手术后本品的有效性。最大的安全性数据库来自三个ECLIPSE试验，对照药分别为NTG硝酸甘油、SNP硝普钠、NIC尼卡地平，这三个试验中接受本品种治疗的患者有752例。VELOCITY是一项无对照开放研究，共纳入126名严重高血压患者。案例——Cleviprex的临床试验适应症试验代码病例数终点受试人群对照药给药剂量随访研究日期研究地点围手术期HINESCAPE-1104（53／51）30分钟手术后血压降至正常范围的发生率心脏介入手术双盲平行安慰剂0.4mg/kg/min起始，每90秒增加1倍剂量，直至3.2mg.kg/min，然后以1.5mg/kg/min的递增剂量增加至8mg/kg/min血压平稳后7天1／2004－11／2004美国围手术期HINESCAPE-2110（61／49）围手术期血压降至正常范围的发生率心脏介入手术双盲平行安慰剂同上血压平稳后8天12／2003－10／2004美国围手术期HINECLIPSE-NTG546（268／278）安全性心脏介入手术NTG同上术后30天4／2004－10／2005美国围手术期HINECLIPSE-SNP579（296／283）安全性心脏介入手术SNP同上术后30天6／2004－10／2006美国围手术期HINECLIPSE-NIC381（188／193）安全性心脏介入手术NIC同上术后30天5/2004-9/2006美国严重HINVELOCITY12630分钟血压降到目标值的发生率严重HTN无对照2mg/h，每3min增加1倍，最大至32mg/h给药开始7天9／2006－2／2007美国围手术期HINSHSAD－518（14／14）量效关系心脏手术开放SNP对照维持MAP70－80mmHg（0.46-9.46ug/kg/min)无1／1996－5／1996瑞士围手术期HINSHSAD－59量效关系心脏手术开放SNP对照0.37、0.75、1.5、3.0ug/kg/min无1／1996－5／1996瑞士围手术期HINSHSAD－685（83／2）量效关系/PK心脏手术安慰剂平行0.05、0.18、0.32、1.37、3.19、9.58ug/kg/min4－33天6／1996－3／1997美国围手术期HINSHSAD－418量效关系/PK心脏手术开放SNP脱离1.9-6.1ug/kg/min4－7天8/1996-1/1997英国围手术期HINSHSAD－1331（16／15）量效关系心脏手术双盲平行SNP起始剂量0.6ug/kg/min4－7天3／1997－9／1997英国围手术期HINSHSAD－1760(29/31)量效关系心脏手术双盲平行NTG起始剂量40ug/min30天10／1997－4／1998瑞士围手术期HINTMC－CLV110（49／51）血压控制心脏手术双盲0.2ug/kg/min原发性HTNSHSAD－413量效关系中重度HTN单盲0.06-0.83ug/kg/min2－5天11／1995－2／1996瑞士原发性HTNSHSAD－1021（21／13）量效关系/PK中度HTN单盲安慰剂3交叉0.18-5.48ug/kg/min5天6／1996－10／1996瑞士原发性HTNTMC-CLV60161（48／13）耐受/PK中重度HTN单盲安慰剂平行2-16mg/h4天9／2006－1／2007美国健康人SHSAD－146(36/10)耐受/PK健康男性单盲安慰剂3交叉0.06-22ug/kg.min2-5天8／1995－9／1995瑞士健康人SHSAD－28作用机制健康男性无对照5.5-6.7ug/kg/min无10／1995－11／1995瑞士健康人SHSAD－1814PK健康男性开放0.91-3.2ug/kg/min2-5天3/1997-5/1997瑞士时间参数研究Ⅱ期应研究的时间按参数包括：疗程起效时间评价时点随访时间目前主要问题：疗程过短混淆疗程与观察周期的概念观察时点间隔过大，未找到最佳评价时点缺乏随访。尤：远期随访给药方案探索给药方案含有以下多重含义：给药间隔（一日几次，几日一次）给药时机合并治疗给药阶段，及不同阶段的间隔与剂量调整目前主要问题：缺乏对不同给药方案的比较研究缺乏对临床复杂干预医疗环境的充分考虑效应指标缺乏终点指标未在II期探索性试验中对可能的效应指标进行全面的探索误区二临床研究过程中忽略对药物作用特点的观察万艾可的上市误区三忽视最新的医学进展新的研究结果的影响观念的变化指南的变化效应指标的变化误区四期望在一个试验中研究和解决所有的问题误区五没有从未来市场（临床推广）角度设计方案创新药物上市后，严重依赖学术推广学术推广，是推广什么？推广产品？

不是！学术推广是：最好的：推广一种新的观念其次：推广一种新的治疗方案所以，在临床研究中，应当：首先针对药物未来可能的临床定位进行设计和评价尽量发现其有学术价值的临床特点考虑如何整合到目前学术上推荐的治疗概念或治疗方案中误区六：战略上忽视国际市场早期没有申报国际专利，并不意味着一定要放弃国际市场进入国际市场，未必需要巨额投入国际化战略的多重受益Licenseout是多数创新药物的最佳国际化路径什么阶段制定药物国际化战略？——创新药物国际化战略，越早制定越好！创新药物的中美同期双向注册

博诺威药品双向注册、双向申报受益FDA的IND过程可帮助提升cGMP水平FDA的IND可助推SFDA的审评决策及进度PDUFA法案的充分利用——由CDER指导在国内的临床试验方案，提升国内临床研究水平，增加注册把握只要完成临床前研究，越早启动国际注册越好

博诺威PrescriptionDrugUserFeeAct(PDUFA)PDUFA每5年修订1次。改变了FDA的职能！由审批、监管→审批、监管、指导IncreasedCommunicationwithFDA加强沟通Performancegoal(timeline)限定审评时限IncreaseddocumentationofAgencydecisions对审评意见要有详细的书面解释与说明Increasedguidanceroleindrugdevelopmentprocess

研发过程中的指导！FeeforNDAofPrescriptionDrug

处方药申报生产要收昂贵的审评费：CDER会每次法规修订前，将costofmeetingsinthepast5years通报给美国制药行业协会，对收费标准进行调整。200,000dollars→超过1,,000,000dollarsTypesofCommunicationsTypesofCommunicationsMeetings/agreementFacetofaceT-conE-mailPhoneCall(CBER/CDER)FaxfollowbypapersubmissionTypeofmeeting：A、B、C是按照紧急性、重要性来分的Scheduledtooccur：fromthereceiptofthewrittenrequestforameeting：TypeA：within30daysTypeB：within60daysTypeC：within75daysTypeBmeetingTypeBmeeting的类别pre-INDmeetings,certainendofPhase1meetings,endofPhase2/pre-Phase3meetings,pre-NDA/BLAmeetings.会前申请：Adraftlistofspecificquestions,groupedbydiscipline