美国制剂cGMP简介课件

美国制剂cGMP简介深圳市海普瑞药业股份有限公司药政部韩爱民200805内容一、背景知识

二、美国制剂cGMP法规

三、举例说明（483/警告信）一、背景知识

背景知识2FDA对于ANDA的审批，主要包括：生物等效性评价化学/微生物评价生产工厂的检查（即cGMP检查）标签的审核背景知识3对于许多制药企业，制剂出口的瓶颈是cGMP认证目前，仅少数在中国的企业通过了这项认证通用电气医疗集团医学诊断部（造影剂。2005-2006）中美上海施贵宝制药有限公司（品种不详。1989年）华海药业（片剂，零缺陷。2007年）二、美国制剂cGMP法规

对于普通药品，美国制剂cGMP法规就是：

21CFRParts210&211

（/cder/dmpq/cgmpregs.htm）Current=dynamicStandardsevolveovertime（GMP标准与时俱进）GoodpracticesMinimalstandardsNot“bestpractices”第210部分的简介（续）210.2cGMP法规的适用性本部分和第21CFR211—226部分适用于药品，21CFR600—680适用于人用生物制品，除非另有明确规定，否则上述两者之间应该是相互补充而不是相互取代。如有药品不可能适用于这些部分的所有相关法规，则可用具体的适用法规来替代通用法规。如果一个人仅从事一些业务（这些业务受本部分及211—226部分和600—680部分的管辖），那么他只需要符合适用于这些业务的相关法规。第211部分的目录A：总则GeneralProvisionsB：组织和人员OrganizationandPersonnelC：建筑和设施BuildingsandFacilitiesD：设备EquipmentE：组分、药品容器和密封件的控制ControlofComponentsandDrugProductContainersandClosures第211部分的目录（续）F:生产和工艺的控制ProductionandProcessControlsG:包装和标签的控制PackagingandLabelingControlH:贮存和销售HoldingandDistributionI:实验室控制LaboratoryControlsJ:记录和报告RecordsandReportsK:被送回的和回收的药品ReturnedandSalvagedDrugProducts说明具体内容可以从网上下载。中文版仅供参考，以英文为准。211规定了要达到哪些要求，但是没有规定怎样去做。违反cGMP的后果•产品被定为劣药•工厂关停•产品查封•产品召回•被媒体曝光•企业竞争力下降•影响其他产品•罚款•成为被告三、举例说明（483/警告信）B.组织和人员略C.建筑和设施空调系统的图纸要由工程、生产和质量部门审核及批准。关于图纸的更新，质量部门缺乏协调和控制空调系统的单个变更已经根据变更控制的要求做了评估，但是没有把所有的变更综合起来评估，以确定最初的IQ/OQ是否仍然有效。工厂没有保持清洁和卫生。例如仓储区环境差，物料的包装袋子破损。货架有灰尘。关于环境监测数据。没有记录证明从空气样品中分离得到的微生物经过了鉴定。没有环境趋势分析数据。D.设备搅拌机和压片机的外表面涂了漆。除热原隧道加热段的HEPA过滤器没有定期检测完整性。E.组分、药品容器和密封件的控制略F.生产和工艺的控制（续）没有建立书面规程来描述轧盖机的各参数设置。轧盖机的操作规程提到了要检查轧盖的情况，以及用到了“如有必要”词语，但是没有说明如何检查轧盖，也没有给“如有必要”下定义。提到了各种轧盖缺陷情况，但是缺乏代表性的样品。这些样品可以用于人员培训。G.包装和标签的控制略H.贮存和销售一个产品，泡罩包装的胶囊。每年接到约500起投诉，但是公司没有证明进行了充分的调查。把投诉归类为“难以打开”或者“胶囊破损”问题。公司没有证据证明调查了这些问题，而是在投诉数据库报告中写到“考虑到以前有过这方面的投诉，我们认为没有必要进行详细调查”。在进行全球产品投诉总结时，公司把这些问题归咎于包装设计的问题，但是没有任何书面文件证明这一点。不能把不良反应事件排除在客户投诉数据库之外。没有查看相关科技文献，以确定产品是否会导致不良反应。I.实验室控制（续）没有建立“供应商的检验”的可靠性：定期的检验供应商的检验结果。制剂厂向原料药厂（同属一个公司，但是地点不同）提供原料药，原料药厂提供COA，制剂厂仅做了鉴别实验。这样做还不够。制剂厂必须能证明原料药厂提供的信息的准确性和可信度。（检查官提出这个问题的背景是发现了原料药厂的分析方法/设备的缺陷）检验记录表格所包括的数据不全面。I.实验室控制（续）操作人员提到要用肉眼检查塑料掀盖的刮痕和脱色，但是书面规程没有提到这些质量要求。在肉眼检查过程中，用到了“grossabnormality”这个词，但是没有具体描述它到底指什么，也没有样品。没有规定肉眼检查片剂污染的方法，也没有规定污染的可接受限度。片剂的硬度试验，没有规定样品数量。I.实验室控制（续）稳定性试验方案不够具体。没有指出样品量，每次取样量。稳定性试验中，要有stabilityindicating检验方法。在稳定性试验中，针对某个项目，有时采用USP方法，有时采用内部方法。I.实验室控制（续）在HPLC分析中，没有调查异常峰。没有充分调查微生物污染。某批产品的微生物项目不合格，在领导没有签署调查报告之前，就放行了产品。在调查异常检验结果时，把它归因于“实验误差”，而实际上这种误差本应通过良好的分析规程和操作来消除。这种实验误差可能反映了：培训不充分、不可靠的仪器，或者其他系统性的问题。所以还应该继续调查下去。J.记录和报告在批生产记录中使用涂改液。检验记录上没有填写收到的样品的名称，样品量，样品和标准品的称取量，稀释过程。在培养基灌装过程中，作了录象，以备发现发生问题后使用。但是，录象后来被丢掉了。录象时，没有把配液和无菌过滤过程录下来。没有关于录象的书面规程。J.记录和报告（续）没有控制和程序，以保证电子记录和实验室电子数据的安全性、真实性和完整性。环境监测中用到的悬浮粒子计数器，数据是存储在3.5寸软盘上，然后手工转移到电脑数据库中。存在几个问题：没有正式评估打印出来的数据是否真实反映了软盘里的数据；如果软盘的空间已经用完，新的数据