如何为mCRC患者提供最大获益课件

如何为mCRC患者提供最大获益?目录mCRC患者分类与一线治疗策略有治愈可能的mCRC患者新的预测指标——早期肿瘤缩小不同抗体间的比较日常临床实践中的KRAS检测个体化治疗：mCRC患者分类mCRC患者的分类强力治疗低强度治疗(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1类转移灶潜在可切除的患者第2类转移灶不可切除的、

肿负荷高,或出现肿瘤相关症状的患者第3类转移灶不可手术的、肿瘤症状不明显或者低侵袭性疾病的患者SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107针对不同治疗目标的治疗策略临床状态治疗目标是什么?治疗强度肝(±肺)转移

可能手术切除最大程度地缩小肿瘤控制疾病进展一线联合：多药物联合治疗方案多处转移灶

快速进展

肿瘤相关症状存在恶化的风险

不能手术切除的转移灶

不适合手术切除无症状或快速恶化的风险合并症

控制疾病进一步进展减少毒性与肿瘤缩小的相关性少单药（序贯方案）或双药初始治疗ModifiedfromSchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107;

VanCutsemE...SchmollH-J...etal.AnnOncol2010;21(Suppl.6):vi1–vi10不同类型mCRC患者的临床表现通过下面的检查表来对患者进行分类

转移灶局限于肝脏（±肺）多处转移灶多处转移灶且可能手术切除±转移至其他部位的局限性/局部转移灶患者的体能状况（生物学年龄、心脏/肺部状况）允许进行大型手术疾病快速进展出现肿瘤相关症状/快速恶化风险合并症允许进行强化治疗无严重合并症的第3类患者无法手术切除未出现主要症状或疾病快速恶化的风险

或严重合并症（不能进行手术和/或系统性强化治疗）第1类第2类第3类分层因素：

第1类和第2类患者A 化疗后可能手术切除？患者能耐受强力化疗?患者能耐受大型手术治疗?B 已经出现症状或即将出现?

侵袭性肿瘤的状况？C 晚期肿瘤/肿瘤体积较大、年轻患者患者能否耐受强力化疗?否否是是是否是否是否是否不能进行一线强力化疗一线强力化疗mCRC的切除率与有效率显著相关有效率0.90.80.70.60.50.40.3切除率0.60.50.40.30.20.10转移灶仅局限于肝脏所有患者FolprechtG,etal.AnnOncol2005;16:1311–1319有治愈可能的mCRC患者：

不同抗体间的比较6.34.9患者百分比（%）XELOX/FOLFOX4

+贝伐单抗

n=699XELOX/FOLFOX4

n=701ν=44ν=3420151050XELOX/FOLFOX4

+贝伐单抗XELOX/FOLFOX4

患者百分比（%）20151050P=NS11.512.3P=NSR0切除率转移灶局限于肝脏的人群R0切除率ITT人群

ΝΟ16966贝伐单抗并未能显著改善切除率CassidyJ,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15):AbstractNo.4022由于手术相关风险的限制，围手术期不可使用贝伐单抗CRC患者：最佳方案

临床表现治疗策略治疗目标最佳方案

肝(±肺)转移可能手术切除目前有多种有效治疗方案

最大限度地缩小肿瘤多处转移灶快速进展肿瘤相关症状存在恶化的风险目前有多种有效治疗方案

缩小肿瘤，至少是控制疾病进展西妥昔单抗+双药化疗贝伐单抗+双药化疗

多处转移灶不适合手术切除

无症状或快速恶化的风险

（严重合并症）序贯治疗方案长期稳定，慢性疾病5-FU或卡培他滨±贝伐单抗双药化疗KRAS突变型贝伐单抗+双药化疗三药联合化疗KRAS野生型1.西妥昔单抗+双药化疗2.贝伐单抗

+双药化疗证据显示西妥昔单抗治疗获得的有效率高于贝伐单抗SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107ExpertdiscussionatESMO/WCGICJune2009,Barcelona不能手术切除的mCRC患者分类SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107肿瘤迅速缩小及症状缓解第3类转移灶不可手术的、肿瘤症状不明显或者低侵袭性疾病的患者第1类转移灶潜在可切除的患者第2类转移灶不可手术的、

肿负荷高，或出现肿瘤相关症状的患者疗效评估目前的评估指标RR、PFS、OS、QoL可能的新指标?早期肿瘤缩小疾病进展时肿瘤的大小症状缓解疗效预测指标——早期肿瘤缩小第8周时的相对缩小00.5–0.5–1.01.0爱必妥+FOLFIRIFOLFIRICRYSTAL研究：不同治疗方案治疗KRAS野生型患者

第8周时的肿瘤缩小20%时间依赖性接受者操作曲线分析显示肿瘤缩小预测疗效的最佳截点为第8周时（第一次CT扫描）肿瘤缩小≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596PCRYSTAL研究：不同KRAS突变状态与治疗方案

第8周时的早期肿瘤缩小55%45%57%43%36%64%55%45%KRAS野生型FOLFIRI(n=276)KRAS野生型爱必妥+FOLFIRI(n=251)KRAS突变型FOLFIRI(n=132)KRAS突变型爱必妥+FOLFIRI(n=161)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%PiessevauxH,etal.ESMO2010,AbstractNo.596POPUS研究：不同治疗方案治疗KRAS野生型患者第8周时的早期肿瘤缩小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.398FOLFOX4500-50-20-100第8周时的相对缩小第8周时的相对缩小爱必妥+FOLFOX454/78例患者(69%)41/90例患者(46%)500-50-20-100OPUS研究：不同KRAS突变状态与治疗方案

第8周时的早期肿瘤缩小PiessevauxH,etal.ASCOGI2011,AbstractNo.39854%46%42%58%31%69%50%50%KRAS野生型FOLFOX4(n=90)KRAS野生型

爱必妥+FOLFOX4(n=78)KRAS

突变型FOLFOX4(n=57)KRAS

突变型爱必妥+FOLFOX4(n=72)<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%<20%≥20%靶向药物一线治疗mCRC靶向药物一线治疗mCRC患者提供的临床益处大于单纯化疗治疗专家建议针对需要接受一线强力治疗的患者采用选择性治疗方案PFSRROS一线治疗mCRC的临床研究：

疗效&安全性*KRAS野生型；FX=FOLFOX/XELOX靶向药物一线治疗mCRC的关键临床研究临床疗效治疗方案*西妥昔单抗贝伐单抗*帕尼单抗RR(%)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS

57.3vs34.0

(P=0.0027)NO16966(FX)

38.0vs38.0

(NS)PRIME

55.0vs48.0

(NS)RR(%)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL

57.3vs39.7(P<0.0001)NARR(%)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz

44.8vs34.8(P=0.004)PFS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS

8.3vs7.2

HR=0.567(P=0.0064)NO16966(FX)

9.4vs8.0

HR=0.83(P=0.0023)PRIME

9.6vs8.0

HR=0.80(P=0.02)PFS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL

9.9vs8.4

HR=0.696(P=0.0012)NAPFS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz

10.6vs6.2

HR=0.54(P<0.001)OS(月)Mabs+FOLFOXvsFOLFOXOPUS

22.8vs18.5

HR=0.855(NS)NO16966(FX)

21.3vs19.9

HR=0.89(NS)PRIME

23.9vs19.7

HR=0.83(NS)OS(月)Mabs+FOLFIRIvsFOLFIRICRYSTAL

23.5vs20.0

HR=0.796(P=0.0094)NAOS(月)Mabs+IFLvsIFLNAHurwitz

20.3vs13.6

HR=0.66(p<0.001)2011：mCRC的决策流程

预测标志物

临床肿瘤特性

患者特征/合并症

患者的主观意见

治疗目标的定义选择一线化疗方案初始治疗（考虑起始剂量!）预测标志物：KRAS用于EGFR可行性调整治疗目标：

依据新的治疗目标改变治疗方案依据药物毒性选择治疗方案4–6周筛选出60%的患者（KRAS野生型）进行个体化治疗相对于一种方案针对所有患者而言，个体化治疗是一种最佳的治疗方案通过生物标记物优化临床疗效有效率(%)FOLFIRIFOLFOX

爱必妥

+FOLFIRI

爱必妥+FOLFOXCRYSTALOPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060总体的患者人群CRYSTALOPUS有效率(%)010203040506070FOLFIRI

FOLFOX

爱必妥

+FOLFIRI

爱必妥+FOLFOX

57344057P<0.0001P=0.0027KRAS野生型患者VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–417;BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:663–671;VanCutsemE,etal.ASCOGI2010AbstractNo.281;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011(EpubJan12).临床实践中的KRAS检测一线治疗mCRC方案：KRAS与ORR研究治疗方案KRASn客观有效率率(%)∆(%)CRYSTAL1FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型316

21457.3

31.326OPUS2FOLFOX4爱必妥野生型

突变型82

7757.3

33.823.5CELIM3FOLFOX6/FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型67

2770

4129Rivera20094卡培他滨+爱必妥野生型

突变型29

2948.3

24.124.2CECOGCORE15FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型28

3250

419CECOGCORE15FOLFOX6+爱必妥野生型

突变型34

2356

3026EMR62202-0456FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型29

1955.2

31.623.6PRIME7FOLFOX4+帕尼单抗野生型

突变型325

22155

4015CAIRO28卡培他滨+奥沙利铂+贝伐单抗+爱必妥野生型

突变型158

9861.4

45.915.5PACCE9以奥沙利铂为基础的化疗+贝伐单抗+帕尼单抗野生型

突变型201

13550

473PACCE9以伊立替康为基础的化疗+贝伐单抗+帕尼单抗野生型

突变型57

4754

3024COIN10奥沙利铂联合氟尿嘧啶+爱必妥野生型

突变型362

29764

4321NORDICVII11FLOX+爱必妥野生型

突变型97

7246

4931.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Folprechtal.2009;4.Riveraetal.2009;5.Ocvirketal.2010;

6.Martinellietal.2008;7.Douillardetal.2009;8.Toletal.2009;9.Hechtetal.2009;10.Maughanetal.2009;11.Tveitetal2009.一线治疗mCRC方案：KRAS与PFS研究治疗方案KRASn无进展生存时间(月)中位∆(月)CRYSTAL1FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型316

2149.9

7.42.5OPUS2FOLFOX4+爱必妥野生型

突变型82

778.3

5.52.8Rivera20093卡培他滨+爱必妥野生型

突变型29

298.6

62.6CECOGCORE14FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型28

328.4

8.10.3CECOGCORE14FOLFOX6+爱必妥野生型

突变型34

239.1

7.21.9EMR62202-0455FOLFIRI+爱必妥野生型

突变型29

199.4

5.63.8PRIME6FOLFOX4+帕尼单抗野生型

突变型325

2219.6

7.32.3CAIRO27卡培他滨+奥沙利铂+贝伐单抗+爱必妥野生型

突变型158

9810.5

8.12.4PACCE8以奥沙利铂为基础的化疗+贝伐单抗+帕尼单抗野生型

突变型201

13510

8.31.7COIN9奥沙利铂联合氟尿嘧啶+爱必妥野生型

突变型362

2978.6

6.52.1NORDICVII10FLOX+爱必妥野生型

突变型97

727.9

9.21.31.VanCutsemetal.2009;2.Bokemeyeretal.2009;3.Riveraetal.2009;4.Ocvirketal.2010;5.Martinellietal.2008;

6.Douillardetal.2009;7.Toletal.2009;8.Hechtetal.2009;9.Maughanetal.2009;Tveitetal2009.不同治疗组KRAS野生型mCRC患者

OS的荟萃分析

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506FOLFIRI/FOLFOX4

(n=447)爱必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=398)中位OS19.5个月23.5个月(95%CI)(17.8–21.1)(20.7–25.7)风险(95%Cl)

P值0.81(0.69–0.94)

0.0062OS率时间（月）爱必妥+FOLFIRI/FOLFOX4FOLFIRI/FOLFOX4CRYSTAL研究和OPUS研究的荟萃分析：

BRAF突变患者可能从爱必妥联合化疗治疗中获益KRAS野生型/BRAF突变型荟萃分析化疗中位OS（月）9.9风险比P值中位PFS（月）3.7风险比P值客观有效率

（%）13.2P值

在这一荟萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者检测到BRAF突变BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506预后KRAS野生型/BRAF突变型荟萃分析

(n=70)化疗爱必妥+化疗中位OS（月）9.914.1风险比P值中位PFS（月）3.77.1风险比P值客观有效率

（%）13.221.9P值BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.35060.630.080.690.270.46CRYSTAL研究和OPUS研究的荟萃分析：

BRAF突变患者可能从爱必妥联合化疗中获益

在这一荟萃分析中，有8.8%的KRAS野生型患者检测到BRAF突变。OS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506时间（月）KRAS野生型/BRAF野生型mCRC患者OS的荟萃分析KRAS野生型/BRAF野生型HR(95%CI)：0.840(0.710–0.993)；P=0.041爱必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=349)：中位OS24.8个月FOLFIRI/FOLFOX4(n=381)：中位OS21.1个月为什么要进行KRAS检测?KRAS突变状态能判断mCRC患者接受抗EGF