全自动配液系统PQ方案终版

全自动配液系统性能确认方案日期（年年年年-月月-日日）姓名部门/职务签名起草人审核人高通冻干粉针剂车间/配液操作员冻干粉针剂车间/主任张振民审核人刘万勇工程部/经理QC部门/经理QA部门/经理审核人审核人钱小琴虞静质量管理负责人批准人胡超1.1目的1.1.1本性能确认方案的目的是提供文件证据证明江苏复旦复华药业有限公司无菌配液过滤系统的性能确认方法与标准，能基于批准的工艺方法和产品标准，作为组合或分别进行有效的重复的运行。1.1.2性能测试应在真实生产条件或模拟生产条件下进行，应收集确认数据并记录在附件的测试报告上。性能确认是正式测试的最后步骤，以及确认需求矩阵中识别为进行性能确认测试的系统正式运行前正确性能的文件证据。当最终性能确认报告批准后，系统可用于正常生产操作或用于工艺验证。1.2范围本确认方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间二层无菌配液系统的性能确认工作。1.3职责1.3.1设备使用部门负责确认文件的起草，确认工作的组织与实施。1.3.2QC负责样品的检测。1.3.3QA负责现场取样及确认工作实施的监督。1.3.4QA经理负责相关确认文件的审核。1.3.5质量管理负责人负责相关确认文件的批准。1.3.6QA文档管理员负责给出确认文件的文件编号，以及相关文件的发放、回收及归档。1.4确认前培训确认小组应在本确认方案批准后进行本确认方案的专项培训，并确保所有参加本确认工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行确认报告的填写及记录。1.5.2确认操作及记录应至少两人进行，确保所有的确认测试均完成，并有足够的确认数据被提供。1.6确认对象描述1.6.1该配液系统位于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间二层，该系统将用于粉针剂的药液配制、除菌过滤和药液输送。整个系统可以进行在线清洗和在线灭菌。1.6.2该配液系统包括触摸屏+PLC的控制系统、配制罐、称重模块、输送系统、过滤系统及连接管道等组成。控制系统能够监测温度、压力、储罐重量等参数，并自动记录，并有趋势和历史记录，具有超限报警功能。可对关键参数（如转速、温度等）进行设定，并控制气动阀门、搅拌器与泵的开启。控制方式分为自动与半自动两种方式。配制罐主要用于原辅料的混合与药液的储存。称重模块体现罐内液体的重量，便于定容，并反馈到PLC控制面板，便于查看、记录。输送系统通过输送泵提供药液输送的动力推进。过滤系统用于过滤药液，截留大颗粒，降低微生物。1.6.3主要流程：原辅料在配液罐中充分混合溶解，通过循环泵和钛棒过滤器进行循环脱碳。后经0.45um过滤器过滤进入缓冲罐，经气压将药液经0.22um除菌过滤后连续输送至灌装分液器待灌装。该配液系统可进行在线CIP、SIP。可进行过滤器在线完整性测试。1.7可接受标准1.7.1配液系统能够满足配制工序工艺参数的要求。1.7.2设备运行稳定，无异常噪音，运行参数符合URS要求。1.8性能确认步骤及结果1.8.1测试项目列表在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。测试编号1.8.2测试名称先决条件确认1.8.3人员确认1.8.4文件确认1.8.5测试所用仪器仪表校准确认所需物品物料确认称重确认1.8.61.8.71.8.8喷淋球覆盖率确认搅拌时间、转速及均匀性确认1.8.91.8.101.8.111.8.121.8.131.8.14CIP确认SIP确认注射用水换热温度确认与灌装机的联动确认系统残留测试1.8.2先决条件确认1.8.2.1目的：确认配液系统安装/运行确认已完成并审批，如果存在未关闭的偏差，偏差不影响PQ的进行。1.8.2.2方法：检查无菌配液系统IQ/OQ报告，记录报告名称，报告编号，报告批准日期以及是否存在遗留尾项。如存在未关闭的偏差，需填写偏差名称、偏差编号，对偏差进行简述并判定是否影响PQ执行。1.8.2.3可接受标准：IQ/OQ报告已完成并审批。报告名称全自动配液系统安VPL-IW-IQ/OQ-装/运行确认报告报告编号批准日期是否有偏差是否影响PQ进行□有□否□是□否15-003-01确认人/日期:1.8.3人员确认复核人/日期：1.8.3.1目的：确认所有执行本方案的人员以及签名。1.8.3.2方法：列出所有执行本方案的人员（姓名、部门和职务）。执行方案人员本人在签名处使用蓝色签字笔书写本人签名及日期。1.8.3.3可接受标准：所有执行本方案人员本人使用蓝色签字笔正确书写本人签名及日期。所有执行本方案的人员（姓名、签名、日期、部门、职务）已记录。姓名签名日期部门职务组长组员组员组员组员1.8.4文件确认1.8.4.1目的：确认方案涉及文件名称、编号、版本号、发布日期以及是否生效。1.8.4.2方法：列出用于无菌配液系统性能确认所需要文件名称。记录文件编号、版本，以及文件审核状态。1.8.4.3可接受标准：性能确认所需要的文件都存在。文件名称、编号、版本号、发布日期正确，且已经生效。序号文件名称文件编号版本/批准日期是否生效12《验证管理》QA-VAL-001QA-MAN-003□是□否□是□否《良好的文件记录规范》《全自动配液系统标准操作规程》3IW-OPE-009□是□否确认人/日期:复核人/日期：1.8.5测试所用仪器仪表校准确认1.8.5.1目的：确认PQ测试使用仪器仪表经过校准，且在有效期内。1.8.5.2方法：根据校准管理程序，列出在执行PQ时使用的所有测量仪器仪表。记录仪器仪表序列号、校准日期、校准证书编号及有效期至，并检查是否能够追溯到中国国家计量基准。1.8.5.3可接受标准：所使用的所有仪器仪表均具有校验报告，且在有效期内。校准使用的参考标准可追溯到中国国家计量基准。测试仪器描述仪器序列号校准日期证书编号有效期至是否符合要求电子秤转速仪□是□否□是□否温度验证仪培养箱□是□否□是□否□是□否完整性测试仪备注确认人/日期:复核人/日期：1.8.6所需物品物料确认1.8.6.1目的：确认PQ测试中所需物品物料完备齐全，且在有效期内。1.8.6.2方法：列出在执行PQ时所使用的物品物料名称及数量，并记录批号及有效期至，确保PQ顺利完成。1.8.6.3可接受标准：所需物品物料完备齐全，且在有效期内。名称数量2g厂家批号有效期至是否符合□是□否□是□否□是□否核黄素微生物指示剂氯化钠备注76支22.6Kg确认人/日期:1.8.7称重确认复核人/日期：1.8.7.1目的：确认配液系统地称的准确性。1.8.7.2方法：分别在T101配液罐中依次加入50kg纯化水，T102配液罐中依次加入100kg纯化水记录称重显示值，至理论允许最大容量值。1.8.7.3可接受标准：应误差不超过±0.5%。500L配液罐称重确认表加入量（Kg）实际加入量（Kg）显示值（Kg）误差（Kg）可接受标准是否符合要求50≤±0.5%□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否100150200250300350400450500备注确认人/日期:复核人/日期：1000L配液罐称重确认表加入量（Kg）实际加入量（Kg）显示值（Kg）误差（Kg）可接受标准是否符合要求1002003004005006007008009001000备注≤±0.5%□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否确认人/日期:复核人/日期：1.8.8喷淋球覆盖率确认1.8.8.1目的：检查喷淋球的覆盖率，确认喷淋球可达到冲淋效果。1.8.8.2确认前准备：1.8.8.2.1取维生素B2(核黄素)2g，加水1000g使其溶解；1.8.8.2.2用小喷壶装取维生素B2溶液，均匀喷洒在T101配液罐、T102配液罐、T103缓冲罐尤其是罐顶封头部位；1.8.8.2.3待自然干燥后，用荧光灯照射核黄素喷洒表面，可见明显黄绿色荧光。1.8.8.3确认步骤1.8.8.3.1T101配液罐喷淋冲洗：打开配液罐T101顶部的纯化水补水阀和罐底相关排空阀，用纯化水冲洗罐T101两分钟，清洗水直接排放。1.8.8.3.2T102配液罐喷淋冲洗：打开配液罐T102顶部的纯化水补水阀和罐底相关排空阀，用纯化水冲洗罐T102两分钟，清洗水直接排放。1.8.8.3.3T103缓冲罐喷淋冲洗：打开配液罐T103顶部的注射水补水阀和罐底相关排空阀，用纯化水冲洗罐T103两分钟，清洗水直接排放。1.8.8.4可接受标准：清洗后，待自然干燥（暂定放置2小时），用紫外灯照射核黄素喷洒表面，无黄绿色荧光。确认项目喷淋前有无荧光喷淋后有无荧光是否符合要求T101配液罐T102配液罐□是□否□是□否T103缓冲罐□是□否备注确认人/日期:复核人/日期：1.8.9搅拌时间、转速及均匀性确认1.8.9.1目的:确认搅拌时间、转速的准确性以及搅拌的均匀性。1.8.9.2最小配液量搅拌时间、转速及均匀性确认1.8.9.2.1目的：确认配液罐在最小配液量情况下搅拌时间、转速的准确性以及搅拌的均匀性。1.8.9.2.2方法：A.搅拌时间及搅拌转速确认：在T101配液罐中加入纯化水30Kg、T102配液罐中加入纯化水50Kg，设定搅拌时间5分钟、转速240r/min。以秒表计时，转速仪测转速，分别记录搅拌时间和搅拌转速，连续进行三次。B.搅拌均匀性确认：以氯化钠为例，控温15～30℃，在T101配液罐内用0.6Kg氯化钠配制成30Kg2%的氯化钠溶液；在T102配液罐内用1.0Kg氯化钠配制成50Kg2%的氯化钠溶液，设定转速240r/min、搅拌至目检无未溶解颗粒，取样送QC检测浓度（为方便CIP确认进行，T101、T102两罐搅拌均匀性分开实施，顺序为T101罐搅拌均匀性、T101罐CIP确认、T102罐搅拌均匀性、T102罐CIP确认。CIP确认详见本方案1.8.10）。C.取样方法：在目测无未溶解颗粒时开始取样，以后每隔一分钟取样一次，连续取样8次，每次取样100ml。取样瓶为250ml锥形瓶，依次编号后送QC检测。检测结果详见附录E：《氯化钠浓度测定记录》。1.8.9.2.3可接受标准：搅拌时间误差不超过±1%；搅拌转速误差不超过±5%；氯化钠溶液浓度为19～21mg/ml，且检测结果稳定后连续3次样品浓度偏差不超过±1%。最小配液量搅拌时间确认表确认项目设定时间实际时间误差可接受标准是否符合要求加水量（kg）（min）（min）（s）（s）T101配液罐□是□否305≤±3□是□否T102配液罐505≤±3备注确认人/日期:复核人/日期：最小配液量搅拌转速确认表确认设定转速实际转速误（r/min）（r/min）（r/min）（r/min）差可接受标准是否符合要求加水量（kg）项目T10130□是□否240≤±12配液罐□是□否T10250240≤±12配液罐备注确认人/日期:复核人/日期：最小配液量搅拌均匀性确认表确认加盐量搅拌时间转速含量可接受标是否符合加水量（kg）项目（kg）（min）（r/min）mg/ml准要求T1013019～□是□否0.61.0配液罐21mg/mlT1025019～□是□否配液罐21mg/ml备注确认人/日期:复核人/日期：1.8.9.3最大配液量搅拌时间、转速及均匀性确认1.8.9.3.1目的：确认配液罐在最大配液量情况下搅拌时间、转速的准确性以及搅拌的均匀性。1.8.9.3.2方法：A.搅拌时间及搅拌转速确认：在T101配液罐中加入纯化水350Kg、T102配液罐中加入纯化水700Kg，设定搅拌时间5分钟、转速240r/min。以秒表计时，转速仪测转速，分别记录搅拌时间和搅拌转速，连续进行三次。B.搅拌均匀性确认：以氯化钠为例，控温15～30℃，在T101配液罐内用7.0Kg氯化钠配制成350Kg2%的氯化钠溶液；在T102配液罐内用14.0Kg氯化钠配制成700Kg2%的氯化钠溶液，设定转速240r/min、搅拌至目检无未溶解颗粒，取样送QC检测浓度。C.取样方法：在目测无未溶解颗粒时开始取样，以后每隔一分钟取样一次，连续取样8次，每次取样100ml。取样瓶为250ml锥形瓶，依次编号后送QC检测。检测结果详见附录E：《氯化钠浓度测定记录》。1.8.9.3.3可接受标准：搅拌时间误差不超过±1%；搅拌转速误差不超过±5%；氯化钠溶液浓度为19～21mg/ml，且检测结果稳定后连续3次样品浓度偏差不超过±1%。最大配液量搅拌时间确认表确认项目设定时间实际时间误差可接受标准是否符合要求加水量（kg）（min）（min）（s）（s）T101配液罐□是□否3505≤±3□是□否T102配液罐7005≤±3备注确认人/日期:复核人/日期：最大配液量搅拌转速确认表确认设定转速实际转速误（r/min）（r/min）（r/min）（r/min）差可接受标准是否符合要求加水量（kg）项目T101350240≤±12□是配液罐□否□是□否T102配液罐700240≤±12确认人/日期:复核人/日期：最大配液量搅拌均匀性确认表确认加盐量搅拌时间转速含量可接受标是否符合加水量（kg）项目（kg）（min）（r/min）mg/ml准要求T10135019～□是□否7.0配液罐21mg/mlT10270019～□是□否14.0配液罐21mg/ml备注确认人/日期:1.8.10CIP确认复核人/日期：1.8.10.1目的：确认配液过滤系统CIP程序运转正常，并能达到一定冲洗效果。1.8.10.2T101罐CIP确认方法：1.8.10.2.1在T101罐最大配液量搅拌均匀性确认结束之后，进行T101罐CIP确认；1.8.10.2.2手动模式启动生产程序，点击“下一步”至Step16：配制罐物料转移；1.8.10.2.3设置配方参数Step17：5min，Step18：1min。1.8.10.2.4将生产程序改成自动模式，自动运行至“Step20：灌装”后，手动开启阀门PV104.6、PV104.16使氯化钠溶液通过D级排放口排放；1.8.10.2.5氯化钠溶液排尽后停止生产程序。1.8.10.2.6点击CIP按钮，有效第1、2、3、8、9、10、11步。1.8.10.2.7设置“参数1”如下图：1.8.10.2.8设定在线电导率QE102.1、QE104.1及QE104.2参数“CIP终淋合格电导率”为<0.8us/cm，延时20秒；1.8.10.2.9启动CIP程序，系统开始在线清洗，并根据现场清洗情况记录实需清洗时间。T101罐CIP实需清洗时间确认表配制罐转料管（min）储存罐储存罐转料管储存罐转料管道及灌装1道及灌装2道（min）配制罐配制罐（min）配制罐循环管道（min）T101（min）（min）纯化水预清洗时间纯化水清洗时间注射用水清洗时间压空吹扫时间1.如实需时间大于设定时间，可在CIP参数设置中延长相应时间。2.纯化水清洗时间以在线电导率合格为准。备注确认人/日期:1.8.10.3T102罐CIP确认方法：1.8.10.3.1在T102罐最大配液量搅拌均匀性确认结束之后，进行T102罐CIP确认；复核人/日期：1.8.10.3.2手动模式启动生产程序，点击“下一步”至Step16：配制罐物料转移；1.8.10.3.3设置配方参数Step17：5min，Step18：1min。1.8.10.3.4将生产程序改成自动模式，自动运行至“Step20：灌装”后，手动开启阀门PV104.6、PV104.16使氯化钠溶液通过D级排放口排放；1.8.10.3.5氯化钠溶液排尽后停止生产程序。1.8.10.3.6点击CIP按钮，有效第1、2、3、8、9、10、11步。1.8.10.3.7点击“参数1”，配制罐选择T102，其他参数可参照T101罐CIP实需清洗时间确认表；1.8.10.3.8设定在线电导率QE102.1、QE104.1及QE104.2参数“CIP终淋合格电导率”为<0.8us/cm，延时20秒；1.8.10.3.9启动CIP程序，系统开始在线清洗，并根据现场清洗情况记录实需清洗时间。T102罐CIP实需清洗时间确认表配制罐转料管（min）储存罐储存罐转料管储存罐转料管道及灌装1道及灌装2道（min）配制罐配制罐（min）配制罐循环管道（min）T102（min）（min）纯化水预清洗时间纯化水清洗时间注射用水清洗时间压空吹扫时间1.如实需时间大于设定时间，可在CIP参数设置中延长相应时间。2.纯化水清洗时间以在线电导率合格为准。备注确认人/日期:复核人/日期：1.8.10.4可接受标准：CIP最终清洗水在线电导率<0.8us/cm。检测项目检测结果（us/cm）可接受标准是否符合T101罐CIPQE102.1电导率<0.8us/cm□是□否QE104.1QE104.2T102罐CIPQE104.1□是□否□是□否□是□否QE102.1□是□否□是□否QE104.2备注确认人/日期:复核人/日期：1.8.11SIP确认1.8.11.1目的:检测系统结构对于纯蒸汽的流通性是否良好，灭菌时能按照预期的温度均匀性和稳定性指标运行，灭菌阶段所有测试点的温度均≥121℃开始计时，连续灭菌20分钟，且F0值≥12；所有暴露在灭菌程序中的用于挑战测试的生物指示剂经培养后均为阴性。1.8.11.2灭菌前的准备1.8.11.2.1热电偶的分布准备22支标准热电偶用于SIP热分布测试，并将这些温度探头连接到已校准的温度验证仪上。对所有温度探头进行编号并贴上标签，分别接入配液罐内、各过滤器滤壳内以及各疏水点管道接口处（位置分布图详见附录A，温度探头编号详见附录B）。热电偶放置点均为系统理论最冷点。注：热电偶安装后探头紧贴设备或与其他物体表面接触，必要时用耐热胶带固定。1.8.11.2.2微生物指示剂放置A.微生物指示剂种类：ATCC7953（嗜热脂肪芽孢杆菌），D值为1.3-1.9；含菌量标示值为1.7×106CFU/支。B.微生物指示剂放置位置：凡热电偶放置处均有，同时在灌装D级排放口各放一支，放置后统一编号（详见附录B：《各监测点微生物指示剂编号表》）。C.微生物指示剂放置方法：在灭菌温度、时间的确认试验的同时进行微生物指示剂试验，每处放置1支，即每次试验用24支菌瓶，另取1支用于阳性对照。用耐热胶带与温度探头一起固定。过滤器：将微生物指示剂放置在过滤器滤壳内；贮罐：用铁丝一端绑微生物指示剂另一端固定在喷淋球上，使微生物指示剂伸入到罐底部。1.8.11.2.3温度探头前校准A.配置一台温度验证仪，使用22个热电偶用于测试；B.使用以下参数对热电偶进行校准：进行90℃的低点校准，进行130℃的高点校准，进行121.0℃点的确认。热电偶稳定基准：三分钟0.2℃；IRTD稳定基准：二分钟0.012℃；未校准的热电偶偏差标准≤±1℃；校准后的热电偶偏差标准≤±0.5℃C.校准后打印校准报告并附在方案后。1.8.11.2.4温度探头后校准A.三次测试完成后在121℃的设定温度对热电偶进行后校准确认，确认后，打印测试报告并将报告附在方案后；B.所有热电偶和参考耐热设备温度偏差在0.5℃内；如果有探头校准失败，需要进行调查后重新测试。1.8.11.3灭菌测试1.8.11.3.1热分布测试和生物指示剂挑战测试同步进行。1.8.11.3.2布置好温度探头与生物指示剂后，关闭所有对外的阀门，检查纯蒸汽供给情况，按照《全自动配液系统标准操作规程IW-OPE-009》进行SIP，同时启动温度验证仪。1.8.11.3.3测不同位置温度变化值，得到温度分布图，确定最冷点，此操作进行三次，采用生产过程要求相同的操作运行条件；验证仪记录时间间隔30秒。1.8.11.3.4设置温度验证仪对进行热分布的热电偶的F0值进行计算。F0值由以下数值决定：F0=∑10(T-T0)/Z：T0=121.1℃Z=101.8.11.3.5待各监测点温度达到121℃时记录各监测点温度变化情况，继续灭菌20分钟后取出微生物指示剂培养。根据温度验证仪电子记录确定最冷点。测试温度记录及结果详见附录C：《各监测点灭菌温度记录表》。1.8.11.4微生物指示剂培养1.8.11.4.1灭菌后将生物指示剂取出,另取1支未灭菌生物指示剂作阳性对照品，在56～60℃培养48小时，观察生物指示剂的颜色变化。如颜色不变，继续培养至7天，观察生物指示剂的颜色变化。1.8.11.4.2培养温度记录及结果见附录D：《生物指示剂培养记录》。1.8.11.5可接受标准：1.8.11.5.1在指定温度点，所有温度探头前校准和后校准与标准温度探头的偏差均在0.3℃范围内。1.8.11.5.2在灭菌阶段，所有测试点温度均≥121℃且F0值不小于12min。1.8.11.5.3所有暴露在灭菌程序中的生物指示剂在7天培养后没有生长迹象，生物指示剂培养前后的颜色均为紫色。1.8.11.5.4所有阳性控制用的生物指示剂。在7天培养后都有生长迹象，生物指示剂颜色由紫色变为黄色。1.8.12注射用水换热温度确认1.8.12.1目的：确认注射用水可换热至指定温度，以满足工艺要求。1.8.12.2方法：启动配液系统生产程序，设置配制温度高限和配制温度低限，记录加入罐中注射水温度。1.8.12.3可接受标准：低限≤进罐水温≤高限设置高限（℃）设置低限（℃）实际温度（℃）可接受标准是否符合8070低限≤进罐水温≤高□是□否限7060504060504030□是□否□是□否□是□否□是□否3020□是□否确认人/日期:复核人/日期：1.8.13与灌装机的联动确认1.8.13.1目的：确认配液过滤系统可以和灌装机实现联动，确保灌装顺利进行。1.8.13.2方法：用30Kg注射用水模拟生产程序进行灌装。药液经10英寸0.22μm聚醚砜折叠式过滤器过滤后，再经过5英寸0.22μm聚醚砜折叠式过滤器过滤后至灌装机分液器待灌装。1.8.13.3可接受标准：配液过滤系统可以和灌装机实现联动。当灌装机分液器液位超过上限配液过滤系统停止压料，分液器液位低于下限配液过滤系统继续压料。超过液位上限是低于液位下限是是否符合设备是否可压料至分液器否压料否压料1#灌装机□是□否2#灌装机□是□否备注□是□否□是□否□是□否□是□否□是□