硝酸酯基础与临床课件

硝酸酯类基础与临床心内科1硝酸酯类基础与临床心内科1心脏的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心输出量的4%供应心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量的12%2心脏的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心输出量静息时心肌2冠状动脉储备心肌血流量增加4倍以满足心肌氧耗的需要3冠状动脉储备心肌血流以满足心肌3心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand4心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2药物治疗的目标动脉扩张降低动脉阻力降低后负荷降低交感张力降低心率和心肌收缩力减少心脏做功左心室右心室扩张冠状动脉改善冠状动脉血供静脉扩张减少静脉回流降低前负荷5药物治疗的目标动脉扩张降低动脉阻力降低后负荷降低交感张力降低历史

硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。用于治疗心绞痛已近一个半世纪的历史。6历史硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。用于治疗心绞痛已

硝酸酯类药物的发展

1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大约100年前，舌下含化硝酸甘油被确定为缓解心绞痛的标准用药，并认为本药也能有效地用来预防心绞痛发作。

同时也注意到了本药可能引起严重头痛。

7

硝酸酯类药物的发展7

硝酸酯疗法的历史

1846年

合成硝酸甘油，用作炸药

1867年

亚硝酸异戊酯用于缓解心绞痛发作

1879年

硝酸甘油用于缓解心绞痛发作

1950年

增加了用于预防心绞痛发作

1970年

用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死

8硝酸酯疗法的历史81980

年

发现硝酸酯新的药理作用：1.

抑制血小板聚集。2.改善血粘度3.

使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常4.

抑制血管平滑肌增生

1987

年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是NO的前体药物硝酸酯所产生NO能替代EDRF

91980

年

发现硝酸酯新的药理作用：1.

抑制血小泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脉疾病机理10泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中层– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞（组织因子）– “激活的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔粥样斑块的解剖11LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S增厚的内膜管腔脂质沉积12增厚的内膜管腔脂质沉积12内皮细胞:产生NOPlateletscGMPVascularsmoothmusclecellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTPcGMPRelaxation内皮细胞13内皮细胞:产生NOPlateletscGMPVasculaSmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能产生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管内皮破坏×作用机制14SmoothmusclecellEndothelial药理作用

硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类的作用强度不同，对不同的血管作用敏感性也不同。例：硝酸甘油对静脉最敏感→减少回心血容量与心脏的前负荷对较大动脉如心外膜冠状动脉次之→改善心外膜缺血较高浓度能舒张外周血管与心肌阻力血管15药理作用硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对血管平硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影响。例：硝酸甘油其能减少回心血量，对正常心脏能减少心排出量，对左室充盈压高的患者，特别是衰竭的心脏则能通过增强心肌收缩力与减轻心脏的前负荷与后负荷而增加心排出量。其在降低血压时，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因压力感受器反应性减弱，且心衰时心率已经加快，不易表现出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘对缺血心肌膜电位有稳定作用，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心律失常。药理作用16硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影作用机制一.降低心肌耗氧量1.舒张静脉，降低前负荷：硝酸酯类选择性舒张静脉，增加静脉容量，减少回心血量，缩小心脏容积，降低室壁张力，因而降低心肌耗氧量。2.舒张动脉，降低后负荷：硝酸酯类能舒张动脉，降低心脏射血阻抗即心室的后负荷，使左室压降低，室壁压力降低，与舒张静脉，降低前负荷共同导致心肌耗氧量降低。硝酸酯类既降低前负荷，又降低后负荷，能减轻心脏负担，是其治疗充血性心力衰竭的作用基础。17作用机制一.降低心肌耗氧量17二.舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血硝酸酯类能舒张较大的冠状动脉与直径大于100微米的小冠脉。较大的冠脉在心外膜，如因冠脉痉挛或堵塞诱发心肌缺血，舒张较大的冠脉可解除痉挛，缓解心肌缺血。由于心脏血管分布与冠脉血流的特点，心肌氧分压从心外膜到心内膜呈梯度下降，故心肌缺血常发生于心内膜下。静注硝甘后，未增加冠脉血流量，但心内膜下氧分压明显增高，而心外膜下氧分压未见明显升高。说明硝甘能选择性改善心内膜下供血。一般认为这是硝酸甘油使冠脉供血重新分布的结果。这时缺血区的小冠状动脉，或已硬化或已代偿性高度舒张，硝酸酯类已不能使之再舒张。但是仍能舒张心外膜的未硬化较大冠脉，使血流重新分布。另一方面，较大的冠脉舒张可开放侧支或增加侧支血流，有利于血流经侧支分流到缺血区。故虽然总冠脉血流量未增加，但缺血区的心内膜下供血增加。作用机制18二.舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血作用机制18三.舒张血管硝酸酯类舒张血管不通过血管内皮细胞，故不论冠脉内皮细胞功能有无损伤，硝酸酯类均能舒张冠脉，因其为前药，必须在体内转化为一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其转化与舒张血管的细胞学过程如下：有的硝酸酯类如硝酸异山梨酯要经肝脏酶转化为R-ONO2，才能进入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油与单硝酸异山梨酯，其-ONO2可直接进入平滑肌，ONO2转化为NO·的过程还无定论。一般认为ONO2在肌膜中与半胱氨酸的SH作用产生NO2ˉ，继而生成亚硝基硫醇类，释放出NO·，激活鸟苷酸环化酶，使GTP环化产生cGMP，后者通过某种机制降低血管平滑肌中的Ca2+，导致血管舒张。硝酸酯类产生的NO·与内皮细胞产生的内源性NO·相同，不但能舒张血管，也有抗血小板聚集与抗血管平滑肌增生的作用。作用机制19三.舒张血管作用机制19硝酸酯对血管的作用

不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。（1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（LVEDP）（2）中等剂量：扩张传输动脉（例如：心外膜下的冠状动脉）

（3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。20硝酸酯对血管的作用不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可硝酸酯的血液动力学效应平滑平滑肌细胞舒张

扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉

容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure21硝酸酯的血液动力学效应平滑平滑肌细胞舒张降低前负荷降低后负临床应用●心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI●

CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷●控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压●食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病●门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。●肺心病、肺动脉高压●抗动脉粥样硬化22临床应用●心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性临床应用指征主要有以下三种：

1.心肌缺血综合征

2.充血性心力衰竭

3.控制血压23临床应用指征主要有以下三种：23（一）心肌缺血

在心肌缺血治疗中的作用机制

氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物，β受体阻滞剂和钙拮抗剂；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。

24（一）心肌缺血在心肌缺血治疗中的作用机制24

硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量：（1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。2.增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。（一）心肌缺血25硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量：（1）硝酸酯用于心肌缺血的临床效益

缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。（Cir1970,41:869；AJC1979,43:265；Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088；ClinCardiol1999,20:303）以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。（一）心肌缺血26硝酸酯用于心肌缺血的临床效益（一）心肌缺血26

相关的临床试验

自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？（一）心肌缺血27相关的临床试验（一）心肌缺血27

评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：

（1）1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响，为中性结果。

（一）心肌缺血28评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：（一）心

（2）1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。（一）心肌缺血29（2）1992年的GISSI-3随机开放试验（一）心

以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。（一）心肌缺血30以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎

最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，NiemeyerM.G.（120yearsofNitrateTherapy,2000）和Teo

K.K（AHJ1999,138:400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：（一）心肌缺血31最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，Niemey

（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）（2）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，所以后期使用了硝酸酯类药物，因此，并非真正的安慰剂对照。（3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。（一）心肌缺血32（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双

硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患者均耐药，此与实际临床应用完全不同。由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。（一）心肌缺血33硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变（二）心力衰竭

硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理

（1）减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；（2）大剂量时可降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能需要较大。34（二）心力衰竭硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理34硝酸酯用于心衰的临床效益硝酸酯可改善心衰症状，增加心肌收缩功能，提高运动耐量，改善血流动力学，减小左室容积及二尖瓣返流。（Cir1991,84:2040；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir1994,89:1609；AJC1998,81:57）（二）心力衰竭

35硝酸酯用于心衰的临床效益（Cir1991,84:2040；2000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：

（二）心力衰竭

362000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯（1）扩张冠状动脉；

（2）降低心脏前、后负荷；

（3）使血流向心内膜的易损区重新分布；（4）可用于高血压危象治疗；（5）用于成人呼吸窘迫综合征；

（二）心力衰竭

37（1）扩张冠状动脉；（二）心力衰竭37（6）改善心室重构；（7）抑制血小板聚集（8）抑制白细胞黏附于血管内皮（9）保护血管内皮防止过氧化；（10）抑制LDL过氧化 （二）心力衰竭

38（6）改善心室重构；（二）心力衰竭38静脉硝酸异山梨酯(ISDN)最新临床应用39静脉硝酸异山梨酯(ISDN)最新临床应用39ISDNiv用于急性肺水肿目的:

研究大剂量ISDNiv+小剂量速尿

vs

小剂量ISDNiv+大剂量速尿对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用40ISDNiv用于急性肺水肿目的:40ISDNiv用于急性肺水肿110例急性肺水肿病人(速尿40mgbolus,吗啡,吸氧)A(n=56)大剂量ISDN+小剂量速尿ISDN3mgbolus/5minB(n=54)小剂量ISDN+大剂量速尿Furosemide80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min连续检测心率、血压、血氧饱和度试验设计41ISDNiv用于急性肺水肿110例急性肺水肿病人A(n=试验设计:治疗直至氧饱和度>96%或平均动脉压下降30%或收缩压90mmHg主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气次要终点:心率变化,呼吸频率的改变,治疗第一个小时氧饱和度的改变ISDNiv用于急性肺水肿42试验设计:ISDNiv用于急性肺水肿42急性肺水肿：减少发病率和死亡率InfluenceofdifferentdosesofIsoket®i.v.ontheoutcomeofpatientssufferingfromacutepulmonaryoedemaCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393Acutepulmonaryoedema:

Reductionofmorbidityandmortality大剂量Isoketiv小剂量Isoketiv43急性肺水肿：减少发病率和死亡率Influenceofdi急性肺水肿:改善氧饱和度Changeinoxygensaturationduringtreatmentwithhigh-doseIsoket®i.v.andlow-doseIsoket®i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-39344急性肺水肿:改善氧饱和度Changeinoxyg急性肺水肿:改善脉率和呼吸频率Improvementsinpulserateandrespiratoryrateinpatientstreatedwithdifferentdoses

ofIsoket®i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-39345急性肺水肿:改善脉率和呼吸频率Improvementsin◆快速起效：舌下含片，气雾剂（缓解急性发作）

GTN，ISDN

特点：无肝首过代谢，半衰期短，作用快，作用时间短静脉（SAP，急性心梗，心衰肺水肿，PCI等）

GTN，ISDN

特点：无肝脏首过代谢，作用快，稳定，易于调节剂量硝酸酯制剂及剂型46◆快速起效：硝酸酯制剂及剂型46◆中效及长效制剂（预防心绞痛）口服

GTN：缓释，生物利用度极低，目前很少使用

二硝酸异山梨酯：口服生物利用度低，仅20-30%，半衰期仅30’，峰形作用(头痛)普通片，缓释片

5-单硝酸异山梨酯：ISDN的代谢物，半衰期长达4-5h,生物利用度100%，无首过代谢，普通片20mgBid，缓释片qd经皮——贴片GTN,无首过代谢硝酸酯制剂及剂型47硝酸酯制剂及剂型47临床常用硝酸酯类药物

硝酸甘油GTN

二硝酸异山梨酯ISDN

单硝酸异山梨酯ISMN48临床常用硝酸酯类药物硝酸甘油GTN1,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1,2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代谢491,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（ISDN）的代谢50OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝酸异山梨酯（ISMN）的代谢51OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝酸异山梨酯GTNISDNISMN常见剂型52GTNISDNISMN常见剂型52GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral起效时间53GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.GTNISDNISMN2-5min.30-40min4-5hours清除半衰期54GTNISDNISMN2-5min.30-40minGTNISDNISMN脂溶性&首关效应55GTNISDNISMN脂溶性&首关效应55GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)生物利用度56GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服硝

酸

甘

油二

硝

酸

异

山

梨

酯5－

单

硝消

除半

衰

期1－3

分

钟30－40

分

钟4－5

小

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服

首

过

代

谢有有无口

服

生

物

利

用

度＜1％20－30％100％口

服

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浓

度不

稳

定不

稳

定稳

定静

脉

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物

利

用

度100％100％100％活

性

代

谢

产

物无有无脂

溶

性大中小个

体

差

异大中小57硝

酸

甘

油二

硝

酸

异

5－

单

硝消

除半

衰以下情况主张静脉使用硝酸酯急性冠状动脉缺血综合症AMI不稳定性心绞痛

PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，残留狭窄还存在，此处还存在阻力和痉挛左心衰伴肺水肿，降低前负荷，改善心内膜下血流，减少心肌氧需求伴血压明显升高者58以下情况主张静脉使用硝酸酯急性冠状动脉缺血综合症58以下情况不主张静脉应用硝酸酯

AMI心动过速伴低血压左室充盈压正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依赖充盈压维持心排血量，如用后左室充盈压下降则不利其他：贫血，头部创伤，青光眼，妊娠或哺乳期妇女，营养不良，严重肝肾功能不良。59以下情况不主张静脉应用硝酸酯AMI59异舒吉给药途径和剂量可稀释也可不稀释给药静脉或冠脉可以和所有常用的静脉输液配伍使用剂量:1-10mg/h

(个别病例可达50mg/h)60异舒吉给药途径和剂量可稀释也可不稀释给药60Isoket®iv推荐剂量剂量应按临床和血动力学参数值进行调整初始剂量及调定初始可以1-2mg/h开始根据需要，每20-30分钟递增2mg/h，直至达最佳治疗效果为止维持剂量通常约为2-7mg/h，需要时可高至8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h，个别可高达50mg/h急性左心室衰竭病人的平均计量是7.5mg/h根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可持续三天或更久。61Isoket®iv推荐剂量剂量应按临床和血动力学参数值进行硝酸酯的不良反应

Headache头痛

Dizziness头晕

Hypotension低血压

Increasedheartrate心率加快

Nausea恶心62硝酸酯的不良反应Headache1..搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可 减轻，颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药；偶有昏厥，平卧、下肢抬高 血容量不足不宜用3.增高眼压：与血管扩张有关。4.心率加快：血管扩张后反射性心率↑减少剂量或加用β阻滞剂可减轻血容量不足，低血压不宜用不良反应的解决方法631..搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可

表现：原用剂量不能控制发作,需增加剂量。多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。机制：1、血容量扩张学说

2、—SH基耗竭学说

3、神经激素激活学说

4、超氧阴离子增加学说（NOS失偶联）

5、血管反应性增高学说

6、…机耐药性64表现：原用剂量不能控制发作,需增加剂量。多见于静注、口几种机理被用来解释硝酸酯的耐药现象假性耐药真性血管耐药65几种机理被用来解释硝酸酯的耐药现象假性耐药真性血管耐药65

假性耐药机理

●肾素－血管紧张素系统的激活

●醛固酮水平升高

●血管加压素水平升高

●茶酚胺水平升高或释放速度加快

●容量扩充征象66假性耐药机理66

细胞内耐药机理●有机硝酸酯生物转化受损●细胞内巯基耗竭●血管局部超阴离子产生增加●血管局部内皮素产生增多●目标酶鸟苷酸环化酶脱敏●磷酸二酯酶活性增加（导致cGMP裂解增强）67细胞内耐药机理67

判断硝酸酯耐药性的方法

●尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍需要增加。●病人再三请求用效果好的或药力更强的硝酸酯治疗。●运动耐量降低能显示出其失效。68判断硝酸酯耐药性的方法68

减

少

硝

酸

酯

类

药

物

耐

药

产

生

的

方

法

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单

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少

硝

酸

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度

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硝

酸

酯

血

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浓

度

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平

期

间，

实

际

上

有

二

个

方

法

能

解

决

这

个

问

题

。

1.

每

天

提

供

一

个

无

硝

酸

酯

期

间。

2.

每

天

提

供

一

个

低

硝

酸

酯

期

间。

每

天

有

一

个

低

或

无

硝

酸

酯

间

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可

以

以

使

血

管

壁

恢

复

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性.

心

绞

痛

症

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发

生

率

在

白

最

高，

在

晚

上

最

低，

所

以

在

晚

上

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药

或

减

少硝

酸

酯剂量的治疗对病人不会造成任何严重的医学后果。硝酸酯类耐药性对策69减

少

硝

酸

酯

类

药

物

耐耐药对策总结1、补充-SH供体（卡托普利、乙酰半胱氨酸）2、并用ACEI或AT拮抗剂3、并用肼屈嗪[抑制NAD(P)H]氧化酶4、并用利尿剂5、小剂量使用,逐渐增量或使用长效制剂6、偏心（不对称）法或间歇法给药:每日应保持6－8小时血中“无”硝酸酯类药物70耐药对策总结70心肌缺血事件的发生规律71心肌缺血事件的发生规律71无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层内部结构:颗粒的内部为无药核心，无药核心的外部是70%的缓释层，缓释层外面是一层释放控制膜，最外面的一层是30%的速释层。所有的100多个小颗粒的缓释部分药量的总和就是总剂量的70%，35mg的ISMN，而速释部分药量的总和为总剂量地30%，15mg的ISMN。异乐定颗粒横截面72无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层内部结构:颗粒不同制剂50mgISMN血药浓度曲线Bonn,AmJCardiol65,12E-14E/1988

8007006005004003002001000血药浓度(ng/mL)06121824小时

100%速释

30%速释/70%缓释

100%缓释

73不同制剂50mgISMN血药浓度曲线Bonn,AmJ异乐定长效50比5-单硝普通制剂更符合心绞痛发作规律的需求血药浓度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血药浓度心肌缺血事件的发生率500400300200100050403020100缺血事件的发生次数Timeoftheday

ISMN20b.i.d

血药浓度74异乐定长效50比5-单硝普通制剂血药浓度

ofI75757676异乐定长效50为安全有效的制剂30%/70%独特的药物释放系统15-20min迅速起效16-18h的保护,避免耐药性发生符合心血管事件发生的昼夜节律一日一次服用方便，提高患者的生活质量50mg5-单硝为大多数病人的安全有效剂量77异乐定长效50为安全有效的制剂30%/70%独特的药物释放谢谢大家！78谢谢大家！78硝酸酯类基础与临床心内科79硝酸酯类基础与临床心内科1心脏的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心输出量的4%供应心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量的12%80心脏的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心输出量静息时心肌2冠状动脉储备心肌血流量增加4倍以满足心肌氧耗的需要81冠状动脉储备心肌血流以满足心肌3心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand82心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2药物治疗的目标动脉扩张降低动脉阻力降低后负荷降低交感张力降低心率和心肌收缩力减少心脏做功左心室右心室扩张冠状动脉改善冠状动脉血供静脉扩张减少静脉回流降低前负荷83药物治疗的目标动脉扩张降低动脉阻力降低后负荷降低交感张力降低历史

硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。用于治疗心绞痛已近一个半世纪的历史。84历史硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。用于治疗心绞痛已

硝酸酯类药物的发展

1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大约100年前，舌下含化硝酸甘油被确定为缓解心绞痛的标准用药，并认为本药也能有效地用来预防心绞痛发作。

同时也注意到了本药可能引起严重头痛。

85

硝酸酯类药物的发展7

硝酸酯疗法的历史

1846年

合成硝酸甘油，用作炸药

1867年

亚硝酸异戊酯用于缓解心绞痛发作

1879年

硝酸甘油用于缓解心绞痛发作

1950年

增加了用于预防心绞痛发作

1970年

用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死

86硝酸酯疗法的历史81980

年

发现硝酸酯新的药理作用：1.

抑制血小板聚集。2.改善血粘度3.

使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常4.

抑制血管平滑肌增生

1987

年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是NO的前体药物硝酸酯所产生NO能替代EDRF

871980

年

发现硝酸酯新的药理作用：1.

抑制血小泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脉疾病机理88泡沫细胞脂质条纹中层受损粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮损LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中层– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞（组织因子）– “激活的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔粥样斑块的解剖89LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S增厚的内膜管腔脂质沉积90增厚的内膜管腔脂质沉积12内皮细胞:产生NOPlateletscGMPVascularsmoothmusclecellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTPcGMPRelaxation内皮细胞91内皮细胞:产生NOPlateletscGMPVasculaSmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能产生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管内皮破坏×作用机制92SmoothmusclecellEndothelial药理作用

硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类的作用强度不同，对不同的血管作用敏感性也不同。例：硝酸甘油对静脉最敏感→减少回心血容量与心脏的前负荷对较大动脉如心外膜冠状动脉次之→改善心外膜缺血较高浓度能舒张外周血管与心肌阻力血管93药理作用硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对血管平硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影响。例：硝酸甘油其能减少回心血量，对正常心脏能减少心排出量，对左室充盈压高的患者，特别是衰竭的心脏则能通过增强心肌收缩力与减轻心脏的前负荷与后负荷而增加心排出量。其在降低血压时，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因压力感受器反应性减弱，且心衰时心率已经加快，不易表现出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘对缺血心肌膜电位有稳定作用，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心律失常。药理作用94硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影作用机制一.降低心肌耗氧量1.舒张静脉，降低前负荷：硝酸酯类选择性舒张静脉，增加静脉容量，减少回心血量，缩小心脏容积，降低室壁张力，因而降低心肌耗氧量。2.舒张动脉，降低后负荷：硝酸酯类能舒张动脉，降低心脏射血阻抗即心室的后负荷，使左室压降低，室壁压力降低，与舒张静脉，降低前负荷共同导致心肌耗氧量降低。硝酸酯类既降低前负荷，又降低后负荷，能减轻心脏负担，是其治疗充血性心力衰竭的作用基础。95作用机制一.降低心肌耗氧量17二.舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血硝酸酯类能舒张较大的冠状动脉与直径大于100微米的小冠脉。较大的冠脉在心外膜，如因冠脉痉挛或堵塞诱发心肌缺血，舒张较大的冠脉可解除痉挛，缓解心肌缺血。由于心脏血管分布与冠脉血流的特点，心肌氧分压从心外膜到心内膜呈梯度下降，故心肌缺血常发生于心内膜下。静注硝甘后，未增加冠脉血流量，但心内膜下氧分压明显增高，而心外膜下氧分压未见明显升高。说明硝甘能选择性改善心内膜下供血。一般认为这是硝酸甘油使冠脉供血重新分布的结果。这时缺血区的小冠状动脉，或已硬化或已代偿性高度舒张，硝酸酯类已不能使之再舒张。但是仍能舒张心外膜的未硬化较大冠脉，使血流重新分布。另一方面，较大的冠脉舒张可开放侧支或增加侧支血流，有利于血流经侧支分流到缺血区。故虽然总冠脉血流量未增加，但缺血区的心内膜下供血增加。作用机制96二.舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血作用机制18三.舒张血管硝酸酯类舒张血管不通过血管内皮细胞，故不论冠脉内皮细胞功能有无损伤，硝酸酯类均能舒张冠脉，因其为前药，必须在体内转化为一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其转化与舒张血管的细胞学过程如下：有的硝酸酯类如硝酸异山梨酯要经肝脏酶转化为R-ONO2，才能进入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油与单硝酸异山梨酯，其-ONO2可直接进入平滑肌，ONO2转化为NO·的过程还无定论。一般认为ONO2在肌膜中与半胱氨酸的SH作用产生NO2ˉ，继而生成亚硝基硫醇类，释放出NO·，激活鸟苷酸环化酶，使GTP环化产生cGMP，后者通过某种机制降低血管平滑肌中的Ca2+，导致血管舒张。硝酸酯类产生的NO·与内皮细胞产生的内源性NO·相同，不但能舒张血管，也有抗血小板聚集与抗血管平滑肌增生的作用。作用机制97三.舒张血管作用机制19硝酸酯对血管的作用

不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。（1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（LVEDP）（2）中等剂量：扩张传输动脉（例如：心外膜下的冠状动脉）

（3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。98硝酸酯对血管的作用不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可硝酸酯的血液动力学效应平滑平滑肌细胞舒张

扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉

容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure99硝酸酯的血液动力学效应平滑平滑肌细胞舒张降低前负荷降低后负临床应用●心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI●

CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷●控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压●食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病●门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。●肺心病、肺动脉高压●抗动脉粥样硬化100临床应用●心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性临床应用指征主要有以下三种：

1.心肌缺血综合征

2.充血性心力衰竭

3.控制血压101临床应用指征主要有以下三种：23（一）心肌缺血

在心肌缺血治疗中的作用机制

氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物，β受体阻滞剂和钙拮抗剂；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。

102（一）心肌缺血在心肌缺血治疗中的作用机制24

硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量：（1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。2.增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注压增加，心肌血流量增加。（一）心肌缺血103硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量：（1）硝酸酯用于心肌缺血的临床效益

缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。（Cir1970,41:869；AJC1979,43:265；Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088；ClinCardiol1999,20:303）以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。（一）心肌缺血104硝酸酯用于心肌缺血的临床效益（一）心肌缺血26

相关的临床试验

自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？（一）心肌缺血105相关的临床试验（一）心肌缺血27

评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：

（1）1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有影响，为中性结果。

（一）心肌缺血106评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：（一）心

（2）1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。（一）心肌缺血107（2）1992年的GISSI-3随机开放试验（一）心

以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。（一）心肌缺血108以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎

最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，NiemeyerM.G.（120yearsofNitrateTherapy,2000）和Teo

K.K（AHJ1999,138:400，Editorial）对上述试验结果发表评论，其观点总结有以下三点：（一）心肌缺血109最近对这些问题有不少评论，也澄清了一些问题，Niemey

（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）（2）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，所以后期使用了硝酸酯类药物，因此，并非真正的安慰剂对照。（3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决。（一）心肌缺血110（1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双

硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患者均耐药，此与实际临床应用完全不同。由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响。（一）心肌缺血111硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上通过改变（二）心力衰竭

硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理

（1）减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺淤血；（2）大剂量时可降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能需要较大。112（二）心力衰竭硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理34硝酸酯用于心衰的临床效益硝酸酯可改善心衰症状，增加心肌收缩功能，提高运动耐量，改善血流动力学，减小左室容积及二尖瓣返流。（Cir1991,84:2040；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir1994,89:1609；AJC1998,81:57）（二）心力衰竭

113硝酸酯用于心衰的临床效益（Cir1991,84:2040；2000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：

（二）心力衰竭

1142000年Niemeyer等人总结了120年来硝酸酯（1）扩张冠状动脉；

（2）降低心脏前、后负荷；

（3）使血流向心内膜的易损区重新分布；（4）可用于高血压危象治疗；（5）用于成人呼吸窘迫综合征；

（二）心力衰竭

115（1）扩张冠状动脉；（二）心力衰竭37（6）改善心室重构；（7）抑制血小板聚集（8）抑制白细胞黏附于血管内皮（9）保护血管内皮防止过氧化；（10）抑制LDL过氧化 （二）心力衰竭

116（6）改善心室重构；（二）心力衰竭38静脉硝酸异山梨酯(ISDN)最新临床应用117静脉硝酸异山梨酯(ISDN)最新临床应用39ISDNiv用于急性肺水肿目的:

研究大剂量ISDNiv+小剂量速尿

vs

小剂量ISDNiv+大剂量速尿对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用118ISDNiv用于急性肺水肿目的:40ISDNiv用于急性肺水肿110例急性肺水肿病人(速尿40mgbolus,吗啡,吸氧)A(n=56)大剂量ISDN+小剂量速尿ISDN3mgbolus/5minB(n=54)小剂量ISDN+大剂量速尿Furosemide80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min连续检测心率、血压、血氧饱和度试验设计119ISDNiv用于急性肺水肿110例急性肺水肿病人A(n=试验设计:治疗直至氧饱和度>96%或平均动脉压下降30%或收缩压90mmHg主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气次要终点:心率变化,呼吸频率的改变,治疗第一个小时氧饱和度的改变ISDNiv用于急性肺水肿120试验设计:ISDNiv用于急性肺水肿42急性肺水肿：减少发病率和死亡率InfluenceofdifferentdosesofIsoket®i.v.ontheoutcomeofpatientssufferingfromacutepulmonaryoedemaCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393Acutepulmonaryoedema:

Reductionofmorbidityandmortality大剂量Isoketiv小剂量Isoketiv121急性肺水肿：减少发病率和死亡率Influenceofdi急性肺水肿:改善氧饱和度Changeinoxygensaturationduringtreatmentwithhigh-doseIsoket®i.v.andlow-doseIsoket®i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393122急性肺水肿:改善氧饱和度Changeinoxyg急性肺水肿:改善脉率和呼吸频率Improvementsinpulserateandrespiratoryrateinpatientstreatedwithdifferentdoses

ofIsoket®i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393123急性肺水肿:改善脉率和呼吸频率Improvementsin◆快速起效：舌下含片，气雾剂（缓解急性发作）

GTN，ISDN

特点：无肝首过代谢，半衰期短，作用快，作用时间短静脉（SAP，急性心梗，心衰肺水肿，PCI等）

GTN，ISDN

特点：无肝脏首过代谢，作用快，稳定，易于调节剂量硝酸酯制剂及剂型124◆快速起效：硝酸酯制剂及剂型46◆中效及长效制剂（预防心绞痛）口服

GTN：缓释，生物利用度极低，目前很少使用

二硝酸异山梨酯：口服生物利用度低，仅20-30%，半衰期仅30’，峰形作用(头痛)普通片，缓释片

5-单硝酸异山梨酯：ISDN的代谢物，半衰期长达4-5h,生物利用度100%，无首过代谢，普通片20mgBid，缓释片qd经皮——贴片GTN,无首过代谢硝酸酯制剂及剂型125硝酸酯制剂及剂型47临床常用硝酸酯类药物

硝酸甘油GTN

二硝酸异山梨酯ISDN

单硝酸异山梨酯ISMN126临床常用硝酸酯类药物硝酸甘油GTN1,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1,2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代谢1271,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（ISDN）的代谢128OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝酸异山梨酯（ISMN）的代谢129OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN单硝酸异山梨酯GTNISDNISMN常见剂型130GTNISDNISMN常见剂型52GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral起效时间131GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.GTNISDNISMN2-5min.30-40min4-5hours清除半衰期132GTNISDNISMN2-5min.30-40minGTNISDNISMN脂溶性&首关效应133GTNISDNISMN脂溶性&首关效应55GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)生物利用度134GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服硝

酸

甘

油二

硝

酸

异

山

梨

酯5－

单

硝消

除半

衰

期1－3

分

钟30－40

分

钟4－5

小

时口

服

首

过

代

谢有有无口

服

生

物

利

用

度＜1％20－30％100％口

服

血

药

浓

度不

稳

定不

稳

定稳

定静

脉

生

物

利

用

度100％100％100％活

性

代

谢

产

物无有无脂

溶

性大中小个

体

差

异大中小135硝

酸

甘

油二

硝

酸

异

5－

单

硝消

除半

衰以下情况主张静脉使用硝酸酯急性冠状动脉缺血综合症AMI不稳定性心绞痛

PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，残留狭窄还存在，此处还存在阻力和痉挛左心衰伴肺水肿，降低前负荷，改善心内膜下血流，减少心肌氧需求伴血压明显升高者136以下情况主张静脉使用硝酸酯急性冠状动脉缺血综合症58以下情况不主张静脉应用硝酸酯

AMI心动过速伴低血压左室充盈压正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依赖充盈压维持心排血量，如用后左室充盈压下降则不利其他：贫血，头部创伤，青光眼，妊娠或哺乳期妇女，营养不良，严重肝肾功能不良。137以下情况不主张静脉应用硝酸酯AMI59异舒吉给药途径和剂量可稀释也可不稀释给药静脉或冠脉可以和所有常用的静脉输液配伍使用剂量:1-10mg/h

(个别病例可达50mg/h)138异舒吉给药途径和剂量可稀释也可不稀释给药60Isoket®iv推荐剂量剂量应按临床和血动力学参数值进行调整初始剂量及调定初始可以1-2mg/h开始根据需要，每20-30分钟递增2mg/h，直至达最佳治疗效果为止维持剂量通常约为2-7mg/h，需要时可高至8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h，个别可高达50mg/h急性左心室衰竭病人的平均计量是7.5mg/h根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可持续三天或更久。139Isoket®iv推荐剂量剂量应按临床和血动力学参数值进行硝酸酯的不良反应

Headache头痛

Dizziness头晕

Hypotension低血压

Increasedheartrate心率加快

Nausea恶心140硝酸酯的不良反应Headache1..搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可 减轻，颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药；偶有昏厥，平卧、下肢抬高 血容量不足不宜用3.增高眼压：与血管扩张有关。4.心率加快：血管扩张后反射性心率↑减少剂量或加用β阻滞