镇痛药解热镇痛药本科课件

学习要点（第19章）1.掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床用途及不良反应。2.掌握哌替啶的作用特点。

学习要点（第20章）1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及机制。2.掌握阿司匹林的药理作用、临床用途及不良反应。镇痛药Analgesics新乡医学院药理教研室张崇Tel-mail:chong@药学理镇痛药（analgesic

）第一节概述疼痛:

是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪（如恐惧、紧张、焦虑、不安等），尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。

镇痛药（analgesics）概念是指主要作用于中枢神经系统的特定部位；在保持意识清醒的状态下，选择性地消除或缓解疼痛，改变对疼痛的情绪反应，但其他感觉存在（如：听觉、触觉及视觉等无明显影响）。作用特点：1.减弱疼痛；

2.改变对疼痛的情绪反应；3.反复应用可成瘾。阿片是罂粟浆汁干燥物，含有20多种生物碱，如吗啡、可待因和罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。1803年从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡的纯品。

第二节阿片受体激动药罂粟

罂粟果割破果实

第二节阿片受体激动药

吗啡（morphine）

阿片生物碱类药物具有强大的镇痛作用；反复应用易于成瘾，故又称成瘾性镇痛药(或麻醉性镇痛药)。

吗啡（morphine）一、体内过程：

1.

口服易自胃肠道吸收，但首关消除明显，F=25%，临床常肌注或皮下注射给药。2.少量通过血脑屏障进入中枢；但足以发挥中枢性

药理作用；

3.少量经乳汁排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。4.主要在肝脏代谢；代谢物吗啡-6-葡糖醛酸(具有药理活性)，肾排泄。t1/2=2.5～3h

1.镇痛（1）作用特点①镇痛作用强大，各种疼痛均有效效力：持续性钝痛>间断性锐痛；②镇静作用：提高对疼痛的耐受力，安静环境中易诱导入睡；③可出现欣快症：是其成瘾性的基础；（一）中枢神经系统（2）疼痛的产生：疼痛刺激感觉神经末梢兴奋释放神经递质-谷氨酸和P物质（SP）神经递质与接受神经元上的受体结合产生疼痛传入大脑产生疼痛疼痛刺激(＋)↑PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质

阿片样物质:

二类内源性阿片样肽:脑啡肽,内啡肽,强啡肽非肽类阿片样物质:吗啡,哌替啶（4）镇痛机制：吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。吗啡

morphine

3.镇咳：为抑制咳嗽中枢所致。4.其它中枢作用：

催吐：兴奋CTZ，初次使用时可出现恶心、呕吐、反复使用可减轻。

缩瞳：收缩瞳孔，针尖样瞳孔为中毒特征。

（二）心血管系统

对心率和节律无明显影响1.外周交感活性降低，扩张血管

----直立性低血压2.CO2潴留

----扩张脑血管，升高颅内压

3.提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积--尿潴留。4.治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显；大剂量→促组胺释放→收缩支气管平滑肌，--诱发支气管哮喘。5.对抗缩宫素对子宫平滑肌的兴奋作用--延长产程。（四）免疫系统

抑制作用，抑制淋巴细胞增殖，细胞因子抑制HIV病毒蛋白诱导的免疫反应（一）中枢神经系统1.镇痛、镇静、致欣快作用2.呼吸抑制：3.镇咳4.其它中枢作用：兴奋CTZ、收缩瞳孔（二）心血管系统1.中枢交感活性降低，扩张血管

--体位性低血压2.CO2潴留--扩张脑血管，升高颅内压1.提高胃肠道张力：-止泻、致便秘

三、平滑肌2.Oddi氏括约肌收缩：-胆内压升高3.提高膀胱括约肌张力：-尿潴留4.收缩支气管平滑肌：-诱发支气管哮喘5.对抗缩宫素作用-延长产程

（二）心源性哮喘

1.措施：吸氧、利尿、速效强心甙可以用吗啡缓解症状急性左心衰竭心源性哮喘肺换气功能降低呼吸困难CO2潴留呼吸急促表浅精神紧张吗啡扩血管、降低前后负荷呼吸抑制镇静

2.吗啡用于心源性哮喘的机制(1)扩张外周血管：减少回心血量,减轻心脏负荷,有利于肺水肿消除；(2)抑制呼吸中枢：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢，消除窒息感；(3)镇静作用：消除恐惧感，降低心肌耗氧量。四、不良反应：

1.副作用直立性低血压、眩晕、恶心、呕吐、缩瞳、便秘、排尿困难、胆绞痛等。

2.耐受性及依赖性(最大不良反应)

(1)耐受性；（P-糖蛋白，孤啡肽增加）(2)戒断综合征（身体依赖性）

兴奋、失眠、流泪、流涕、呕吐、虚脱、震颤(3)强迫性觅药行为（精神依赖性）。美沙酮

3.急性中毒：昏睡、昏迷

呼吸抑制

瞳孔针尖样缩小——中毒特征死亡原因：呼吸衰竭;

纳洛酮五、禁忌症：

1.分娩和哺乳期止痛

2.支气管哮喘、肺心病

3颅脑损伤所致的颅内压升高者

4.肝功能严重减退者

第三节人工合成镇痛药

哌替啶

（pethidine）

又名度冷丁（dolantin）相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、催吐、心血管作用（体位性低血压、颅内压升高）。不同吗啡：镇痛弱于吗啡，为吗啡的1/10，持续时间短（2-4h)，抑制呼吸维持时间短，镇咳作用弱、无便秘（止泻）、不抑制产程（不对抗缩宫素）、瞳孔变化不大成瘾性及耐受性轻。一、作用特点二、临床应用：

1.镇痛(1)各种剧痛，取代吗啡如术后、创伤、烧伤等；(2)胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品；(3)慎用于分娩镇痛，临产前2-4h内不宜应用；2.代替吗啡用于心源性哮喘；

3.麻醉前给药及人工冬眠：减少麻醉药用量冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪。阿片受体拮抗剂

纳洛酮作用：阻断阿片受体应用：

阿片类镇痛药急性中毒：缓解呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者苏醒；解除阿片类药物的术后呼吸抑制等症状；

吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。

解热镇痛抗炎药

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs解热镇痛抗炎药(NSAID)

一、概念

解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。---又称为非甾体抗炎药。NSAIDs的作用机制：

抑制体内环氧酶（COX），抑制体内前列腺素（prostanglandins，PGs）的生物合成。1971年John

Vane在Nature发表膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环氧酶（血管内皮）（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趋化）收缩支气管增加血管通透性解热镇痛抗炎药(NSAID)作用部位糖皮质激素

环氧酶(COX)

COX-1

COX-2

结构型（固有型）诱导型生成固有的，诱导产生，存在于正常组织中存在于受损伤（血管、胃、肾）的组织中功能催化合成PGs，稳定催化合成PGs具有强烈细胞功能，保护细胞的致炎、致痛作用如被抑制不良反应治疗作用解热镇痛抗炎药的基本药理作用

1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用：3、抗炎作用：

病毒和细菌内毒素等外源性致热源

机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PGs的合成增加体温调节中枢

体温升高（发热）

（—）解热作用机理抑制COX解热镇痛药解热和降温的区别

药物阿司匹林氯丙嗪对正常体温---

+物理降温不必需必需降至正常以下不

可机制抑制PG生成

抑制体温调节中枢

体温调节点恢复正常体温调节失灵用途退烧低温、人工冬眠解热镇痛抗炎药的基本药理作用

1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉或关节疼等），无成瘾性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：

组织损伤、炎症致痛物质的生成和释放组织胺、缓激肽PGs

(+)痛觉感受器

疼痛痛觉增敏镇痛作用机理抑制COX放大疼痛（—）解热镇痛药解热镇痛抗炎药的基本药理作用

1、解热作用：2、镇痛作用：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉或关节疼等），无成瘾性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，可减轻炎症时的红肿热痛，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。

解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽等释放PG合成增加致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症（红斑、水肿、疼痛）抗炎作用机理抑制COX解热镇痛抗炎药的基本药理作用

1、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。2、镇痛作用：中等强度的镇痛作用（头痛、牙痛、肌肉或关节疼等），无成瘾性。主要作用部位是在外周。3、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。三、解热镇痛抗炎药分类（一）水杨酸类：

乙酰水杨酸水杨酸钠（二）苯胺类：

对乙酰氨基酚非那西汀（三）吡唑酮类：保泰松羟基保泰松（四）其他有机酸类：吲哚美辛布洛芬阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸)一、体内过程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段在体内被酯酶水解为水杨酸

血浆蛋白结合率高（80%～90%）2.分布：体内分布广。3.代谢：肝脏代谢，能力有限：口服剂量<1g，一级动力学消除，t1/2≈3～5h口服剂量>1g，零级动力学消除，t1/2＝15～30h4.排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。在碱性尿液中可排出85%；在酸性尿液中可排出5%左右；

中毒时，血中水杨酸浓度过高，处理→可碱化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。二、药理作用及临床应用：1.解热镇痛及抗风湿⑴

解热、镇痛疗效明显可靠，可用于治疗慢性钝痛及感冒发热，常组成复方（复方阿司匹林，

APC－与对乙酰氨基酚及咖啡因合用）；

⑵抗风湿作用强，疗效迅速确实，需较大剂量治疗，可应用到最大耐受量；注意监测血药浓度，以防中毒。大剂量（≥300mg/日）可能促进血小板聚集和血栓形成。2.影响血小板功能：

小剂量（50～100mg/日）抗血小板聚集和抗血栓形成，长期应用，预防心肌梗塞及脑血栓、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后血栓形成。风险下降69%血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）环氧酶COXTXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2

(血栓素A2)具有强大的聚集血小板作用；

小剂量aspirin→抗血栓↑(－)小剂量阿司匹林膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2PGI2扩张血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集

促凝PLA2环氧酶（血管内皮）（血小板）(一)小剂量Aspirin抗血栓形成(一)

大剂量Aspirin血栓形成PGI2、TXA2呈动态平衡TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。小剂量抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响，起抗血栓形成。大剂量则抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，则TXA2相对占优势，这样反而又可促进血栓的形成。PGI2(前列环素)是强大的血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。TXA2

(血栓素A2)具有强大的聚集血小板作用,血小板上可生成TXA23.皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病）减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。

三、不良反应：1.胃肠道反应机制：1）对胃粘膜的直接刺激作用2）兴奋延脑CTZ3）抑制胃壁组织COX-1,PGs（PGE2）PGs：抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，↑胃粘膜血流。表现：引起恶心、呕吐，大剂量可引起胃溃疡

3.过敏反应⑴以荨麻疹和哮喘最常见⑵阿司匹林哮喘某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘；故有哮喘史者禁用。2.加重出血倾向机制：抑制COXTXA2出血倾向疾病如血友病，孕产妇禁用，术前一周不宜应用。膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发热致痛扩张血管扩张支气管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环氧酶

PGI2合成酶（血管内皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.Aspirin4.水杨酸反应

⑴剂量过大时(≥5g)可引起；⑵症状：眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等⑶处理：停药，并静滴碳酸氢钠，以促进药物排泄。

5.Reye`s综合征(瑞夷综合征)：⑴少数小儿在病毒感染发热后使用Aspirin，可引起肝脂肪变性—脑病综合征；⑵罕见，较严重，预后差。所以，病毒感染者，不宜用Aspirin。6.肾脏影响正常人无明显影