新生儿缺氧缺血性脑病诊治进展医学课件

HIE治疗策略的国内外

研究动态1HIE治疗策略的国内外

研究动态1一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理1.急性损伤

缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍,结果是:（1）高能磷酸储备被耗竭（2）乳酸堆积（3）细胞结构与功能不能维持（4）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏死与凋亡2一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理1.急性损伤22.继发性脑损伤

可在宫内或生后开始，在急性损伤后6~24小时发生：（1）凋亡逐渐加重，再次发生能量衰竭（2）氧自由基和再灌注损伤（3）炎性介质（IL-1,TNF)毒性作用。32.继发性脑损伤3二.根据发病机理对干预的指导1.HIE发病机理最早最根本的是能量代谢障碍，随后发生一系列瀑布反应。2.缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，严重缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，5天内即停止。抓紧生后三天内治疗对防治坏死最为重要。4二.根据发病机理对干预的指导1.HIE发病机理最早最根本的是3.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗症。4.HIE病理生理改变复杂，非一药一方所能奏效，治疗应是综合性的。5.神经细胞修复慢，治疗应较长时间，尤其对重度和部分中度HIE。53.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗三.Perlman对HIE干预策略的建议美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授美国儿科学会神经学组组长发表于：Pediatrics,2006;117:3

ClinicTherapy,2006;28(9)6三.Perlman对HIE干预策略的建议美国纽约市康内尔大1.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施；2.早期明确诊断，早期治疗；3.重视支持治疗,保证脑组织得到足够的

灌注和营养；4.给与各种可能的干预，停止脑损伤继续发展。71.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施；7四.Perlman对今后干预研究的设想1.在开始治疗研究前列出需要解决的关键问题；2.明确重要问题的研究设计；3.确定总的治疗原则和神经保护治疗各个重要策略；4.确定今后研究要达到的目的；5.建立临床科研协作网；6.对亚低温治疗继续进行研究。8四.Perlman对今后干预研究的设想1.在开始治疗研究前列五.治疗原则与要求(国内,90年代)1.尽量争取早治,生后6小时内最长不超过24小时。2.治疗应采取综合措施,保证机体内环境稳定和各脏器功能正常运转(三支持,三对症)。3.治疗应及时认真,每项干预措施必须确实达到目的。9五.治疗原则与要求(国内,90年代)1.尽量争取早治,生后64.必须有足够疗程，中度14~28天，重度可延长至28天以上。5.治疗过程中仔细检查神经症状变化，随时评估病情好转程度，判定疗效。6.对治疗要有信心，争取家长配合。104.必须有足够疗程，中度14~28天，重度可延长至28天以上六.如何做到早期诊断临床诊断

1.详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程；

2.重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可诊断；

3.中度HIE根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反射异常来诊断，上述神经症状持续至生后3小时以上便可认为有脑损伤。11六.如何做到早期诊断临床诊断11确定诊断

1.脐动脉血气pH<7.0(?)；

2.振幅整合脑电图（aEEG)出现振幅异常或癲痫波形；

3.磁共振弥散成象（DWI）出现异常高信号，生后3小时便可诊断。12确定诊断12七.如何防止产生坏死1.坏死主要发生在重度HIE,坏死发生早，进展快(3~5天即停止），不能逆转，不能治疗，重点在预防。2.做好孕期保健，产时监护，防止发生严重宫内缺氧。3.产时遇到难产，胎儿缺氧，必须迅速正确处理，必要时提前结束分娩。4.有效阻断凋亡，避免发展成坏死。13七.如何防止产生坏死1.坏死主要发生在重度HIE,坏死发生七.如何防止产生坏死5.胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好支持治疗和对症处理，维持血糖，血气和血液灌注在正常范围。6.积极治疗其他窒息并发症如胎粪吸入，缺氧性心肌损害，肾损害等。7.有条件可做亚低温治疗，绝对防止发生高热。8.三天后可用神经保护药或高压氧治疗。14七.如何防止产生坏死5.胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好支持八.如何阻断凋亡1.生后三天内做好三支持、三对症，尤其注意控制惊厥，防止低血糖和消除脑水肿；2.经上述处理后，中度HIE在第4~5天神经症状好转，可开始用神经保护药和/或高压氧治疗；3.有条件者生后6小时内开始用亚低温治疗，持续72小时；15八.如何阻断凋亡1.生后三天内做好三支持、三对症，尤其注意控八.如何阻断凋亡4.神经保护药和高压氧连用10~14天，或用至神经症状消失，NBNA评分>35；5.28天后仍未达到上述要求,可每月用神经保护药和/或高压氧7~10天,用至神经症状消失或6个月时,同时做康复治疗；6.生后三个月或六个月时复查MR或CT。16八.如何阻断凋亡4.神经保护药和高压氧连用10~14天，或用九.HIE治疗国外研究动态

（1970年~2010年）1.传统的保守理念：神经细胞损伤不能修复，死亡不能再生，治疗无效；2.上世纪70~80年代:研究预报预后；3.80~90年代中期:研究瀑布反应,钙离子通道阻断剂,兴奋性氨基酸抑制剂；4.90年代中期~至今:亚低温用于临床治疗HIE。17九.HIE治疗国外研究动态

（1970年~2010年）1.传亚低温治疗HIE的国外评价1.是国外治疗HIE唯一方法,近期疗效明显,远期疗效尚未肯定；2.亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗?

统计全美NICU仅6.4%用亚低温治疗,其中76.9%是大学附属医院(AmJPerinatol.2007)。3.HIE病理复杂,不是亚低温都能解决,亚低温疗效并不令人十分满意(Perlman)。18亚低温治疗HIE的国外评价1.是国外治疗HIE唯一方法,近期亚低温疗效比较(中、重度脑病)19亚低温疗效比较(中、重度脑病)19亚低温疗效比较20亚低温疗效比较20最近报道

LancetNeurolApr2011美国JohnHopkinsUniversityNICU亚低温治疗HIE疗效:减少脑瘫及其他神经后遗症发生率40%；减少HIE病死率30%。21最近报道21英国牛津大学提出4.发展中国家用亚低温的伦理与临床问题

a.既往亚低温很少在发展中国家开展；

b.发展中国家产前保健,接生方法,复苏技术,婴儿体质与发达国家不一样；

c.发展中国家社会习俗,人文思想,宗教信仰与发达国家不一样,人民是否能接受亚低温治疗尚需调查研究。22英国牛津大学提出4.发展中国家用亚低温的伦理与临床问题22十.国外神经生物学研究进展1.HIBD动物模型制作改进

a.不同缺氧时间形成不同程度脑损伤；

b.延续观察至损伤后几周甚至几月，评估损伤的长期结局；

c.对预防和治疗提供有价值的证据，

d.有可能观察药物对脑损伤的影响和作用。23十.国外神经生物学研究进展1.HIBD动物模型制作改进232.生物标记法(Biomarker)的广泛应用

a.识别各种不同来源,不同功能的祖细及其分化成的各种成熟细胞；

b.观察神经元和胶质细胞的增殖,分化和移行至损伤部位的途径；

c.研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的影响。242.生物标记法(Biomarker)的广泛应用243.室管膜下区的发现

(SubventricularZone,SVZ)a.是脑内前体细胞(祖细胞)的积聚处,位于侧脑室与齿状回之间；

b.在人类妊娠第三期发育明显,被认为是生发基质的一部分；

c.内含各种不同阶段,不同谱系的未成熟细胞；

d.新生脑SVZ内的细胞数量较成人多。253.室管膜下区的发现254.新的神经生物理念缺氧缺血后可激活SVZ内前体细胞，加快增殖速度，使SVZ内前体细胞数量增多。HI损伤——SVZ前体细胞增生——新生神经元增多——从SVZ移行至嗅球——白质——损伤区此过程需神经营养因子，间质细胞衍生因子(SDF-1),细胞外基质参与。264.新的神经生物理念265.缺氧缺血后脑的自身修复HI后第三天开始,持续一周,损伤区周围神经干细胞大量增生；SVZ内前体细胞也大量增加,分化为神经元和少胶质细胞；损伤后数周至数月,SVZ前体细胞池扩大,产生新的细胞代替受损的细胞。275.缺氧缺血后脑的自身修复27今后研究进展的设想1.组织全国性或跨国性多中心协作2.产儿协作，在产程中及早发现缺氧性脑损伤的金指标，及时结束分娩；3.根据新的神经生物学理念，研究有发展前景的神经保护药，开发细胞学治疗；4.继续研究亚低温治疗，以及亚低温合并药物治疗的疗效研究。28今后研究进展的设想1.组织全国性或跨国性多中心协作28国外正在研究的有潜在前景的

神经保护药1.红细胞生成素8.左乙拉西坦2.别嘌醇9.大麻素

10.兴奋性氨基酸拮抗剂3.氙11，氧自由基清除剂11.氧自由基清除剂4.褪黑素5.N-乙酰半胱氨酸6.a2-肾上腺素受体激动剂

可乐定，右美托咪啶7.托吡酯29国外正在研究的有潜在前景的

神经保护药1.红细胞生成素

谢谢！3030HIE治疗策略的国内外

研究动态31HIE治疗策略的国内外

研究动态1一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理1.急性损伤

缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍,结果是:（1）高能磷酸储备被耗竭（2）乳酸堆积（3）细胞结构与功能不能维持（4）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏死与凋亡32一.缺氧缺血性脑损伤的发病机理1.急性损伤22.继发性脑损伤

可在宫内或生后开始，在急性损伤后6~24小时发生：（1）凋亡逐渐加重，再次发生能量衰竭（2）氧自由基和再灌注损伤（3）炎性介质（IL-1,TNF)毒性作用。332.继发性脑损伤3二.根据发病机理对干预的指导1.HIE发病机理最早最根本的是能量代谢障碍，随后发生一系列瀑布反应。2.缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，严重缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，5天内即停止。抓紧生后三天内治疗对防治坏死最为重要。34二.根据发病机理对干预的指导1.HIE发病机理最早最根本的是3.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗症。4.HIE病理生理改变复杂，非一药一方所能奏效，治疗应是综合性的。5.神经细胞修复慢，治疗应较长时间，尤其对重度和部分中度HIE。353.凋亡进展慢，持续时间长，是可逆的，阻断凋亡可减少神经后遗三.Perlman对HIE干预策略的建议美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授美国儿科学会神经学组组长发表于：Pediatrics,2006;117:3

ClinicTherapy,2006;28(9)36三.Perlman对HIE干预策略的建议美国纽约市康内尔大1.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施；2.早期明确诊断，早期治疗；3.重视支持治疗,保证脑组织得到足够的

灌注和营养；4.给与各种可能的干预，停止脑损伤继续发展。371.治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过程给与不同干预措施；7四.Perlman对今后干预研究的设想1.在开始治疗研究前列出需要解决的关键问题；2.明确重要问题的研究设计；3.确定总的治疗原则和神经保护治疗各个重要策略；4.确定今后研究要达到的目的；5.建立临床科研协作网；6.对亚低温治疗继续进行研究。38四.Perlman对今后干预研究的设想1.在开始治疗研究前列五.治疗原则与要求(国内,90年代)1.尽量争取早治,生后6小时内最长不超过24小时。2.治疗应采取综合措施,保证机体内环境稳定和各脏器功能正常运转(三支持,三对症)。3.治疗应及时认真,每项干预措施必须确实达到目的。39五.治疗原则与要求(国内,90年代)1.尽量争取早治,生后64.必须有足够疗程，中度14~28天，重度可延长至28天以上。5.治疗过程中仔细检查神经症状变化，随时评估病情好转程度，判定疗效。6.对治疗要有信心，争取家长配合。404.必须有足够疗程，中度14~28天，重度可延长至28天以上六.如何做到早期诊断临床诊断

1.详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程；

2.重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可诊断；

3.中度HIE根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反射异常来诊断，上述神经症状持续至生后3小时以上便可认为有脑损伤。41六.如何做到早期诊断临床诊断11确定诊断

1.脐动脉血气pH<7.0(?)；

2.振幅整合脑电图（aEEG)出现振幅异常或癲痫波形；

3.磁共振弥散成象（DWI）出现异常高信号，生后3小时便可诊断。42确定诊断12七.如何防止产生坏死1.坏死主要发生在重度HIE,坏死发生早，进展快(3~5天即停止），不能逆转，不能治疗，重点在预防。2.做好孕期保健，产时监护，防止发生严重宫内缺氧。3.产时遇到难产，胎儿缺氧，必须迅速正确处理，必要时提前结束分娩。4.有效阻断凋亡，避免发展成坏死。43七.如何防止产生坏死1.坏死主要发生在重度HIE,坏死发生七.如何防止产生坏死5.胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好支持治疗和对症处理，维持血糖，血气和血液灌注在正常范围。6.积极治疗其他窒息并发症如胎粪吸入，缺氧性心肌损害，肾损害等。7.有条件可做亚低温治疗，绝对防止发生高热。8.三天后可用神经保护药或高压氧治疗。44七.如何防止产生坏死5.胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好支持八.如何阻断凋亡1.生后三天内做好三支持、三对症，尤其注意控制惊厥，防止低血糖和消除脑水肿；2.经上述处理后，中度HIE在第4~5天神经症状好转，可开始用神经保护药和/或高压氧治疗；3.有条件者生后6小时内开始用亚低温治疗，持续72小时；45八.如何阻断凋亡1.生后三天内做好三支持、三对症，尤其注意控八.如何阻断凋亡4.神经保护药和高压氧连用10~14天，或用至神经症状消失，NBNA评分>35；5.28天后仍未达到上述要求,可每月用神经保护药和/或高压氧7~10天,用至神经症状消失或6个月时,同时做康复治疗；6.生后三个月或六个月时复查MR或CT。46八.如何阻断凋亡4.神经保护药和高压氧连用10~14天，或用九.HIE治疗国外研究动态

（1970年~2010年）1.传统的保守理念：神经细胞损伤不能修复，死亡不能再生，治疗无效；2.上世纪70~80年代:研究预报预后；3.80~90年代中期:研究瀑布反应,钙离子通道阻断剂,兴奋性氨基酸抑制剂；4.90年代中期~至今:亚低温用于临床治疗HIE。47九.HIE治疗国外研究动态

（1970年~2010年）1.传亚低温治疗HIE的国外评价1.是国外治疗HIE唯一方法,近期疗效明显,远期疗效尚未肯定；2.亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗?

统计全美NICU仅6.4%用亚低温治疗,其中76.9%是大学附属医院(AmJPerinatol.2007)。3.HIE病理复杂,不是亚低温都能解决,亚低温疗效并不令人十分满意(Perlman)。48亚低温治疗HIE的国外评价1.是国外治疗HIE唯一方法,近期亚低温疗效比较(中、重度脑病)49亚低温疗效比较(中、重度脑病)19亚低温疗效比较50亚低温疗效比较20最近报道

LancetNeurolApr2011美国JohnHopkinsUniversityNICU亚低温治疗HIE疗效:减少脑瘫及其他神经后遗症发生率40%；减少HIE病死率30%。51最近报道21英国牛津大学提出4.发展中国家用亚低温的伦理与临床问题

a.既往亚低温很少在发展中国家开展；

b.发展中国家产前保健,接生方法,复苏技术,婴儿体质与发达国家不一样；

c.发展中国家社会习俗,人文思想,宗教信仰与发达国家不一样,人民是否能接受亚低温治疗尚需调查研究。52英国牛津大学提出4.发展中国家用亚低温的伦理与临床问题22十.国外神经生物学研究进展1.HIBD动物模型制作改进

a.不同缺氧时间形成不同程度脑损伤；

b.延续观察至损伤后几周甚至几月，评估损伤的长期结局；

c.对预防和治疗提供有价值的证据，

d.有可能观察药物对脑损伤的影响和作用。53十.国外神经生物学研究进展1.HIBD动物模型制作改进232.生物标记法(Biomarker)的广泛应用

a.识别各种不同来源,不同功能的祖细及其分化成的各种成熟细胞；

b.观察神经元和胶质细胞的增殖,分化和移行至损伤部位的途径；

c.研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的影响。542.生物标记法(Biomarker)的广泛应用243.室管膜下区的发现

(SubventricularZone,SVZ)a.是脑内前体细胞(祖细胞)的积聚处,位于侧脑室与齿状回之间；

b.在