替格瑞洛新型的抗血小板药物课件

阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷的活化活性代谢物非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可背景

冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪

合并CKD3期主要终点事件发生情况

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期主要终点事件发生情况张丽，翟所迪中国药学

合并CKD3期出血的发生情况

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期出血的发生情况张丽，翟所迪中国药学杂志结论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者，对于CKD及亚组CKD1、2期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义，不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者有必要进行亚组分期，以避免CKD3期患者误用张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933结论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者，对于CKD及亚氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性CYP2C1910CYP2C1910CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJ2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示

波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示替格瑞洛新型的抗血小板药物课件替格瑞洛新型的抗血小板药物课件2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：

对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月

推荐意见2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：

对波立维替格瑞洛新的口服抗血小板药物环戊基三唑嘧啶类（CPTPs）欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请美国于2011年7月CFDA于2012年11月22日替格瑞洛新的口服抗血小板药物欧洲替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4美国2011AHA/ACCF二级预防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中国2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-2776.中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；欧洲替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐2010ESC/EAC回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

–原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板药物回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂替格瑞洛：新型抗血小激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球形血小板半球状血小板血凝块形成摊开的血小板血小板激活，释放ADP在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaAngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月AngiolilloDJ&UenoM.JAmCStoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制剂的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;P2Y12

受体的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小时血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度16%的患者达到2小时IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月P2Y12受体的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小时血小板聚集氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度变异性反应14%的患者血小板抑制水平极低

抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg的负荷剂量氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏

细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，以及药物相互作用广泛的药效反应，无反应临床结果?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性AdaptedfromKauziM,etal.D对于P2Y12

拮抗剂，我们还可以做什么?增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据氯吡格雷-tmax=4-6小时对于P2Y12拮抗剂，我们还可以做什么?增加IPA水平?减替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受体拮抗剂直接起效;无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂给药间期体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂OHOHOOHNFSNHNNNADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12

受体结合ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受体ADP与受体结合并AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性复合物中间代谢产物前药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛:无需肝脏代谢激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受体是否PD的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,et血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)时间(小时)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛vs氯吡格雷负荷剂量替格瑞洛在稳定性CAD患者180mg的负荷剂量氯吡格雷在稳定性CAD患者中600mg的负荷剂量****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**维持剂量(T)血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=5血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*P<0.0001,†P<0.005,‡P<0.05,替格瑞洛vs氯吡格雷08244872120168240***†‡†替格瑞洛氯吡格雷安慰剂血小板聚集抑制率末次维持剂量时间（小时）安慰剂（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbel替格瑞洛给药方案1,21.BRILINTACoreDataSheet,2010

2.替格瑞洛片中文说明书.2012替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛给药方案1,21.BRILINTACoreDat34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9]Prasugrel[10]ClassThienopyridineNucleosideanalogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic(CYP34A)Intestinal,serum,hepaticMechanismofactionActivemetaboliteIRREVERSIBLYinhibitsP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsactivationofGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletsblockedbyclopidogrelareaffectedfortheremainderoftheirlifespan(~7–10days);notethatgeneticvariabilityofCYP2C19mayprecludepatientsfromthefulleffectofdrugREVERSIBLYandnoncompetitivelybindstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsADP-mediatedactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletaggregation;duetoreversibleantagonismoftheP2Y12receptor,recoveryofplateletfunctionislikelytodependonserumconcentrationsofdruganditsactivemetaboliteActivemetaboliteIRREVERSIBLYblockstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplatelet,whichpreventsactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletaggregationreturnstobaselinewithin5–9daysofdiscontinuationOnsetofaction(IPA)300–600mgloadingdosedetectedwithin2hours180mgloadingdose~41%within30minutes60mgloadingdosewithin30minutesTimetomaximalIPA6hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdoseHalf-lifeeliminationofactivemetabolite~30minutes~9hours~7hours(range2–15hours)ExcretionRenal(50%),biliary(46%)BiliaryRenal(~68%),biliary(~27%)SignificantadverseeffectsNoneIncreasedminor/majorbleedingIncreasedminor/majorbleedingContraindicationsHypersensitivity,activebleeding,significantliverimpairment,andcholestaticjaundiceHypersensitivity,activebleeding,historyofintracranialhemorrhage,hepaticimpairment,concomitantuseofstrongCYP3A4inhibitors(e.g.,ketoconazole,clarithromycin,ritonavir,atazanavir,nefazodone)Hypersensitivity,activebleeding,historyofTIA,orstrokeTable1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS.

IPA:inhibitionofplateletaggregation.34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林达(BRILINTA)规格及剂型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法与用量:倍林达起始剂量为单次负荷量180mg（两片，每片90mg），然后每天两次，每次1片（90mg）。零售价格:￥183/盒日治疗费用：￥26元/日适应证：本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。专利情况：中国化合物专利专利号ZL99815926.3专利期：至2019年2月12日

国际专利主分类号：C07D487/04倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2010年ESC/EACTS心肌血运重建指南对于

行血运重建治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.362010年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会制定的心肌血运重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平氯吡格雷(尽快给予600mg负荷剂量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12个月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB2010年ESC/EACTS心肌血运重建指南对于

行血运重建2011年ESCNSTE-ACS指南对于口服抗血小板药物的推荐2011年欧洲心脏病学会制定的非持续ST段抬高的急性冠脉综合征治疗指南(ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation)口服抗血小板药（OAP）建议推荐等级证据水平替格瑞洛推荐所有处于中度至高度缺血事件风险的NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治疗方案如何，并且包括那些既往接受过氯吡格雷治疗的患者在内（应该在开始提格瑞扩治疗时终止氯吡格雷治疗）IB氯吡格雷

推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量300mg，每日75mg）。IA普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌症，普拉格雷（60mg负荷剂量，每日10mg维持剂量）推荐用于冠状动脉解剖情况已明确并准备进行PCI，且之前未接受过P2Y12受体拮抗剂预治疗的患者（尤其是糖尿病患者）。IBHammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054..2011年ESCNSTE-ACS指南对于口服抗血小板药物2011年AHA/ACCF二级预防指南对于行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐2011年美国心脏学会/美国心脏病学会基金会制定的冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南(AHA/ACCFSecondaryPreventionandRiskReductionTherapyforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease)口服抗血小板药（OAP）置入裸金属支架置入药物洗脱支架推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛IAIA氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIASmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-73.2011年AHA/ACCF二级预防指南对于行PCI治疗的A2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583.39NEW2011年美国心脏学院基金会、美国心脏协会、美国心血管造影和介入学会制定的经皮冠状动脉介入治疗指南(ACCF/AHA/SCAIGuidelineforPercutaneousCoronaryIntervention)口服抗血小板药（OAP）PCI治疗时置入支架后使用12个月推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛IBIB氯吡格雷IBIB普拉格雷IBIB2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南对行PCI治2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口服抗血小板药物的推荐BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59.402011年加拿大心血管学会制定的门诊患者的抗血小板治疗指南(TheUseofAntiplateletTherapyintheOutpatientSetting:CanadianCardiovascularSocietyGuidelines)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI药物治疗PCI药物治疗PCI用药≥14天用药12个月氯吡格雷IAIAIBIIbCIB替格瑞洛IBIBIBIIbCIB普拉格雷考虑用于支架血栓风险增高的患者(IIaB)NEW2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口2012年ACCP指南推荐替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板药物的推荐对于未行PCI治疗的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mgbid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg/d加低剂量阿司匹林（等级2B）对于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mgbid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg/d加低剂量阿司匹林（等级2B）1.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S.

2.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:53S-70S.412012年美国胸科医师学会制定的抗栓治疗和血栓预防指南(AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines)口服抗血小板药（OAP）未行PCI治疗置入支架推荐等级推荐等级替格瑞洛1B1B氯吡格雷1B1B普拉格雷—1B2012年ACCP指南推荐替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小2012年ESC心血管疾病预防指南对ACS后的二级预防中口服抗血小板药物的推荐2012年欧洲心脏病学会制定的心血管疾病预防临床实践指南(EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice)口服抗血小板药（OAP）建议推荐等级证据水平替格瑞洛在冠脉综合征的急性阶段和之后12个月，推荐使用双重抗血小板治疗——替格瑞洛联合阿司匹林，直至出现禁忌症，如出血风险增加IB氯吡格雷

推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量600mg，每日75mg）。IA普拉格雷在冠脉综合征的急性阶段和之后12个月，推荐使用双重抗血小板治疗——普拉格雷联合阿司匹林，直至出现禁忌症，如出血风险增加IBPerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]2012年ESC心血管疾病预防指南对ACS后的二级预防中口服2012年中国PCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐2012年中国医学会心血管病学分会介入心脏病学组制定的经皮冠状动脉介入治疗指南口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷

ICIC普拉格雷IIaBIB中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-7.2012年中国PCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血替格瑞洛-新型抗血小板药物小结*数据来自PLATO研究快速起效、作用更强、变异性小、指南推荐。1.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.2.Dataonfile.替格瑞洛在中国人群中治疗急性冠脉综合征的经济学评价研究3.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585替格瑞洛-新型抗血小板药物小结*数据来自PLATO研究快速起ThanksThanks背景

冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪CYP2C1947CYP2C19472010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示

波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度变异性反应14%的患者血小板抑制水平极低

抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg的负荷剂量氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性复合物中间代谢产物前药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛:无需肝脏代谢激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林达(BRILINTA)规格及剂型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法与用量:倍林达起始剂量为单次负荷量180mg（两片，每片90mg），然后每天两次，每次1片（90mg）。零售价格:￥183/盒日治疗费用：￥26元/日适应证：本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。专利情况：中国化合物专利专利号ZL99815926.3专利期：至2019年2月12日

国际专利主分类号：C07D487/04倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口服抗血小板药物的推荐BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59.532011年加拿大心血管学会制定的门诊患者的抗血小板治疗指南(TheUseofAntiplateletTherapyintheOutpatientSetting:CanadianCardiovascularSocietyGuidelines)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI药物治疗PCI药物治疗PCI用药≥14天用药12个月氯吡格雷IAIAIBIIbCIB替格瑞洛IBIBIBIIbCIB普拉格雷考虑用于支架血栓风险增高的患者(IIaB)NEW2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷的活化活性代谢物非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可背景

冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治疗冠心病

合并慢性肾病的系统评价

张丽，翟所迪

合并CKD3期主要终点事件发生情况

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期主要终点事件发生情况张丽，翟所迪中国药学

合并CKD3期出血的发生情况

张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期出血的发生情况张丽，翟所迪中国药学杂志结论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者，对于CKD及亚组CKD1、2期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义，不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者有必要进行亚组分期，以避免CKD3期患者误用张丽，翟所迪中国药学杂志2010

45卷

24期1933结论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者，对于CKD及亚氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性CYP2C1963CYP2C1910CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJ2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示

波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性

重要警示替格瑞洛新型的抗血小板药物课件替格瑞洛新型的抗血小板药物课件2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：

对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月

推荐意见2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：

对波立维替格瑞洛新的口服抗血小板药物环戊基三唑嘧啶类（CPTPs）欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请美国于2011年7月CFDA于2012年11月22日替格瑞洛新的口服抗血小板药物欧洲替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4美国2011AHA/ACCF二级预防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中国2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-2776.中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；欧洲替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐2010ESC/EAC回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

–原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板药物回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂替格瑞洛：新型抗血小激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球形血小板半球状血小板血凝块形成摊开的血小板血小板激活，释放ADP在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaAngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月AngiolilloDJ&UenoM.JAmCStoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制剂的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;P2Y12

受体的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小时血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度16%的患者达到2小时IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月P2Y12受体的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小时血小板聚集氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度变异性反应14%的患者血小板抑制水平极低

抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg的负荷剂量氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水平AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏

细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，以及药物相互作用广泛的药效反应，无反应临床结果?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性AdaptedfromKauziM,etal.D对于P2Y12

拮抗剂，我们还可以做什么?增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据氯吡格雷-tmax=4-6小时对于P2Y12拮抗剂，我们还可以做什么?增加IPA水平?减替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受体拮抗剂直接起效;无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂给药间期体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂OHOHOOHNFSNHNNNADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12

受体结合ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受体ADP与受体结合并AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性复合物中间代谢产物前药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛:无需肝脏代谢激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受体是否PD的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,et血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)时间(小时)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛vs氯吡格雷负荷剂量替格瑞洛在稳定性CAD患者180mg的负荷剂量氯吡格雷在稳定性CAD患者中600mg的负荷剂量****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**维持剂量(T)血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=5血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*P<0.0001,†P<0.005,‡P<0.05,替格瑞洛vs氯吡格雷08244872120168240***†‡†替格瑞洛氯吡格雷安慰剂血小板聚集抑制率末次维持剂量时间（小时）安慰剂（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbel替格瑞洛给药方案1,21.BRILINTACoreDataSheet,2010

2.替格瑞洛片中文说明书.2012替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛给药方案1,21.BRILINTACoreDat87Clopidogrel[8]Ticagrelor[9]Prasugrel[10]ClassThienopyridineNucleosideanalogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic(CYP34A)Intestinal,serum,hepaticMechanismofactionActivemetaboliteIRREVERSIBLYinhibitsP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsactivationofGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletsblockedbyclopidogrelareaffectedfortheremainderoftheirlifespan(~7–10days);notethatgeneticvariabilityofCYP2C19mayprecludepatientsfromthefulleffectofdrugREVERSIBLYandnoncompetitivelybindstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsADP-mediatedactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletaggregation;duetoreversibleantagonismoftheP2Y12receptor,recoveryofplateletfunctionislikelytodependonserumconcentrationsofdruganditsactivemetaboliteActivemetaboliteIRREVERSIBLYblockstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplatelet,whichpreventsactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletaggregationreturnstobaselinewithin5–9daysofdiscontinuationOnsetofaction(IPA)300–600mgloadingdosedetectedwithin2hours180mgloadingdose~41%within30minutes60mgloadingdosewithin30minutesTimetomaximalIPA6hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdoseHalf-lifeeliminationofactivemetabolite~30minutes~9hours~7hours(range2–15hours)ExcretionRenal(50%),biliary(46%)BiliaryRenal(~68%),biliary(~27%)SignificantadverseeffectsNoneIncreasedminor/majorbleedingIncreasedminor/majorbleedingContraindicationsHypersensitivity,activebleeding,significantliverimpairment,andcholestaticjaundiceHypersensitivity,activebleeding,historyofintracranialhemorrhage,hepaticimpairment,concomitantuseofstrongCYP3A4inhibitors(e.g.,ketoconazole,clarithromycin,ritonavir,atazanavir,nefazodone)Hypersensitivity,activebleeding,historyofTIA,orstrokeTable1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS.

IPA:inhibitionofplateletaggregation.34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林达(BRILINTA)规格及剂型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法与用量:倍林达起始剂量为单次负荷量180mg（两片，每片90mg），然后每天两次，每次1片（90mg）。零售价格:￥183/盒日治疗费用：￥26元/日适应证：本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。专利情况：中国化合物专利专利号ZL99815926.3专利期：至2019年2月12日

国际专利主分类号：C07D487/04倍林达®药品信息综述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2010年ESC/EACTS心肌血运重建指南对于

行血运重建治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.892010年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会制定的心肌血运重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平氯吡格雷(尽快给予600mg负荷剂量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12个月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IB