甘平-消化领域产品知识

甘平消化领域通用名称：甘草酸二铵肠溶胶囊商品名称：天晴甘平适应症：适用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性肝炎的治疗规格：50mg包装：铝塑包装：12粒/板,2板/盒高密度聚乙烯瓶装：63粒/瓶，1瓶/盒甘平基本信息用法用量：口服，一次150mg（一次3粒），一日3次。药代动力学：经肠道吸收，其生物利用度不受肠道食物的影响，给药后8-12h血药浓度达到峰值甘平基本信息常见保肝药物分类抗炎类药物肝细胞膜修复保护剂抗氧化类药物解毒类药物利胆类药物代表药物：多烯磷脂酰胆碱代表药物：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸代表药物：S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸代表药物：水飞蓟素类代表药物：甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁、

复方甘草酸苷代表药物甘草酸类制剂具有类似GC的抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞保肝药物分类中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎药物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎《肝脏炎症及其防治专家共识》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》2012《中国药物性肝损伤诊治指南》2015《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病诊疗指南》2010明确推荐甘草酸制剂的相关指南/共识1.中华医学会感染病学分会,等.中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104.2.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中国医学前沿杂志.2012;4(7):4-10.3.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中国医学前沿杂志.2012;4(7):4-10.4.中华医学会肝病学分会.临床肝胆病杂志.2011;27(1).5.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.6.中华消化杂志.2007；27(11):765-767.甘平与复方甘草酸苷的比较

—两类不同时代的口服甘草酸制剂比较类别甘平复苷成份α-甘草酸+磷脂β-甘草酸+甘氨酸、蛋氨酸生物利用度较普通制剂提高4.87倍较差制剂肠溶胶囊普通片剂/胶囊品质独家专利产品美能及其仿制品年代最新一代口服制剂第二代口服制剂生产商正大天晴河南帅克、北京凯因科技等学术推广强弱或无保肝机制强效抗炎+膜修复抗炎保肝疗效优于美能安全性不良反应约1.33%不良反应是甘平3倍第二代以β体甘草酸为主如：美能、复苷等30%第三代以α体甘草酸为主，如甘利欣70%±第四代纯α体甘草酸制剂天晴甘美>99.9%第一代甘草酸粗混合物成分不能确定β体含量α体含量最新一代口服甘草酸天晴甘平+磷脂酰胆碱19481988199320042005a-甘草酸含量用于评价甘草酸制剂的优劣脂质复合物技术是制药领域新技术肠溶胶囊是甘草酸制剂最优的剂型，避免胃酸对甘草酸的破坏，促进肠道的吸收天晴甘平剂型优势全解读磷脂本身为细胞膜组成成分之一，与细胞表面有较强亲和性，可促使α-甘草酸与细胞结合表现促吸收作用，提高生物利用度和药效α-甘草酸优于β甘草酸α-甘草酸抗炎作用更强因为：α-甘草酸空间结构导致，其抑制肝脏δ4-5-β还原酶作用更强α-甘草酸可以直接与类固醇激素的靶细胞结合，直接发挥抗炎作用；β-甘草酸无法直接作用李开龙,等.国外医学.泌尿系统分册.2001;21(1):30-32.α-甘草酸生物利用度更高注：灌胃给予甘草酸差向异构体后的大鼠体内平均血药浓度-时间CA(ng/ml)α-甘草酸β-甘草酸天晴甘平中甘草酸生物利用度提高4.87倍茹仁萍,等.浙江医学.2001;23(8):466-468.μg·h/ml甘草酸生物利用度大幅提高后，使天晴甘平拥有强效抗炎保肝作用天晴甘平临床疗效优于美能杨汝磊.中国医药指南.2008;6(4):180.治疗前后症状恢复有效率对比与美能组比较：*P<0.05****有效率(%)治疗前后肝功能恢复有效率对比****天晴甘平安全性，更适合长期使用13张琼华,等.中华传染病杂志.2007;25(3):175-176.在中以“复方甘草酸苷片/胶囊+肝”为主题，搜索2010年12月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有16篇，876例使用复方甘草酸苷，32例发生不良反应复方甘草酸苷的不良反应高1）甘平安全性较美能/复苷强；2）甘平安全性用于伴有代谢综合征的脂肪肝患者，安全性无差异（135例患者随访3个月）；3）1089例结核病患者随访6个月，不额外增加患者不良反应风险；关于甘平说明书的解读甘平与多烯磷脂酰胆碱的比较

—甘平是性价比更高的口服保肝药比较类别甘平多烯磷脂酰胆碱成份α-甘草酸+磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱制剂肠溶胶囊胶囊药物目录肝病乙类处方药物OTC生产商正大天晴赛诺菲安万特保肝机制强效抗炎+膜修复膜修复疗效优于多烯烃日治疗费用约11元约15元天晴甘平：易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)：关于易善复说明书的变更点3t.i.d，30元/盒(最高零售价)，24粒/盒，11.25元/日2t.i.d，58.8元/盒(市场价)，24粒/盒，14.7元/日天晴甘平治疗脂肪肝临床研究研究设计：1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪肝患者随机分为甘平组和易善复组2.用药方法：治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日×24周对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日×24周治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物3.随访：治疗结束后十二周进行随访研究单位：第三军医科大学西南医院天晴甘平治疗脂肪肝24周后患者血清ALT、γ-GGT、TC均较多烯磷脂酰胆碱组大幅下降天晴甘平与多烯磷脂酰胆碱治疗24周后脂肪肝患者血清生化指标下降情况比较马巧玉.α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物胶囊治疗脂肪肝的临床观察[J].中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.U/LU/L天晴甘平治疗24周后脂肪肝患者肝活检病理切片比较马巧玉.中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.天晴甘平可明显改善NAFLD肝组织病理损伤服用α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物前患者肝组织(HE染色，×400)服用α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物后患者肝组织(HE染色，×400)甘平与水飞蓟素类药物的比较

——双重经典，全面保肝，患者双重获益比较类别甘平水林佳制剂肠溶胶囊硬胶囊设备全新进口设备荣誉独家专利金奖产品生产商正大天晴天士力保肝机制强效抗炎+膜修复抗氧化成份α-甘草酸+磷脂水飞蓟素疗效优于水飞蓟素水飞蓟素是由水飞蓟干燥种子中提取分类的有效成分的总称，由水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟丁3种同分异构体组成水飞蓟宾含量最多，活性最高，药理作用最强常用品种：利加隆胶囊(德)；益肝灵片、水飞蓟宾葡甲胺片、复方益肝灵片、水林佳等(国产)国内未引进针剂水飞蓟素类药物水飞蓟素以抗氧化为主要作用机制DCF荧光/任意荧光单位采用400μmol/LH2O2处理Chang细胞20min后,通过二氯荧光黄(dichlorofluorescein,DCF)荧光强度检测细胞内自由基水平,并检测了细胞活性及细胞内Bax表达水平和ATP水平。研究水飞蓟素对人正常肝细胞(Chang细胞株)的保护作用,尤其是其抗氧化活性和对细胞抗凋亡的保护作用由H2O2诱导的氧化应激产生的DCF荧光FrankJB,etal.JCentSouthUniv(MedSci).2012;37(1):6-10.水飞蓟素明显降低了DCF荧光信号,显示细胞内自由基生成减少(H2O2)(1000ug/L)P<0.01水飞蓟素主要通过抗氧化应激所致自由基损伤达到保护肝细胞的作用，无直接抗炎作用，可作为治疗特异性肝脏疾病的有效辅助药物甘平改善慢性乙型肝炎患者症状显著优于水飞蓟素2004-2006年收治慢性乙型病毒性肝炎患者，随机分为2组，治疗组78例，对照组44例，治疗组予(天晴甘平)，3次/d，150mg/次，对照组予复方益肝灵片，3次/d，4片/次，口服；均30天1个疗程，一般3个疗程，观察两组症状、体征及肝功能指标、纤维化指标ALT(U/L)刘美娟.实用医技杂志.2008;15(27):3715-3716.P<0.05甘平降低肝纤维化指标优于水飞蓟素2004-2006年收治慢性乙型病毒性肝炎患者，随机分为2组，治疗组78例，对照组44例，治疗组予天晴甘平，3次/d，150mg/次，对照组予复方益肝灵片，3次/d，4片/次，口服；均30天1个疗程，一般3个疗程，观察两组症状、体征及肝功能指标、纤维化指标HA(ng/L)LN(ug/L)PC-Ⅲ(ug/L)P<0.01P<0.01P<0.01刘美娟.实用医技杂志.2008;15(27):3715-3716.甘草酸二铵联合水飞蓟素治疗慢性肝炎疗效更佳2011-2012年收治150例慢性肝炎患者，随机分为观察组75例(水飞蓟素联合甘草酸二胺)和对照组75例(水飞蓟素)治疗，观察患者治疗前后临床症状，治疗结束病停药观察3个月后判定疗效刘学民.中国医药指南.2013;11(19):141-142.P<0.05P<0.05ALT(U/L)TBIL(umol/L)甘平与降酶类药物的比较

——有本质区别的肝病药物比较类别甘平双环醇成份α-甘草酸+磷脂联苯双酯衍生物制剂肠溶胶囊片剂生产商正大天晴北京协和药厂学术认可抗炎保肝降酶/抗氧化等存在争议保肝机制强效抗炎+膜修复快速降酶疗效全面保肝，持久保肝降酶迅速，易反跳日治疗费用约11元约14元降酶≠保肝降酶治疗保肝治疗使ALT复常的两种治疗方法降酶药物保肝药物降低ALT速度较快可以改善酶损害后的症状部分AST不降反升停药后反跳普遍降低ALT速度较降酶药慢可恢复肝功多个指标减轻炎症、修复肝细胞复常后停药较少反跳1.田庚善.中西医结核肝病杂志.1991;(1):8-9.2.缪晓辉.肝脏.2010;15(3):202-203.

降酶≠保肝：肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状1.田庚善.中西医结核肝病杂志.1991;(1):8-9.2.缪晓辉.肝脏.2010;15(3):202-203.

降酶≠保肝：降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性症状消失，肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现AST>ALT五味子类药物是降酶药，可以减轻症状，但不保护肝细胞预防性降酶用药可能会掩盖肝损害时的ALT升高，从而干扰判断，有害无益1.田庚善.中西医结核肝病杂志.1991;(1):8-9.2.缪晓辉.肝脏.2010;15(3):202-203.

降酶≠保肝：保肝药可修复或防止肝细胞进一步损害介于对症治疗和对因治疗之间保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的1.田庚善.中西医结核肝病杂志.1991;(1):8-9.2.缪晓辉.肝脏.2010;15(3):202-203.

降酶药：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分为主的中成药及制剂，以降低血清ALT为主要疗效，对AST疗效不佳，且反跳现象非常严重；常见的降酶药：护肝片(胶囊)、五酯片(胶囊)、垂盆草颗粒、联苯双酯及其衍生物。1.孙建光,等.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.2.宋育林,等.胃肠病学,2009,12(12):766-729.3.中华医学会肝病学分会.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.降酶药物商品名生产企业主要成份护肝胶囊修正药业等11家柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆、微粉硅胶护肝片黑龙江葵花药业等19家护肝宁片吉林东北亚等9家垂盆草，虎杖，丹参，灵芝肝复康丸武汉健民药业10家五味子400g，太子参，白花蛇舌草五酯胶囊四川禾正制药(华中五味子)果实中提取的木脂素衍生物精制而成，每粒含五味子甲素11.25mg五酯片广西方略药业垂盆草颗粒上海静安制药等2家鲜垂盆草肝速康胶囊哈药集团制药总厂厚朴、五味子、树舌、茵陈、龙胆、青皮、板兰根、柴胡等绝大多数中药都是降酶药姚光弼,等.中国新药与临床杂志.2002;21(8):457-462.联苯双酯衍生物降ALT确切、易反跳双环醇和联苯双酯对ALT的作用双环醇和联苯双酯对AST的作用ALT(U/L)AST(U/L)指南提示：降酶药存在掩盖病情的风险在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。《慢乙肝防治指南》天晴甘平的预防效果好于双环醇观察180天标准抗结核治疗过程中的Dili发生情况(n=80)夏凡.中华医学会结核病学分会2010年学术年会论文汇编,149.药物性肝损伤发病率(%)出现药物性肝损伤的时间与空白组比较：*P<0.05;与对照组(双环醇)比较：##P<0.01时间(天)*##天晴甘平与降酶药日治疗费用的比较天晴甘平日治疗费用：双环醇日治疗费用：3t.i.d，30元/盒(最高零售价)，24粒/盒，11.25元/日1t.i.d，82.9元/盒(市场价)，18粒/盒，13.8元/日联苯双酯滴丸日治疗费用：5t.i.d，82.9元/盒(市场价)，500丸/瓶，0.234元/日甘平与还原型谷胱甘肽等类解毒剂的比较

——难以“入门”的清道夫比较类别甘平还原型谷胱甘肽成份α-甘草酸+磷脂GSH制剂肠溶胶囊片剂生产商正大天晴重庆药友等保肝机制强效抗炎+膜修复提供巯基解毒疗效强效抗炎保肝无直接抗炎作用还原型谷胱甘肽郭堑,等.临床医药.2009;18(1):50-51.谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的一种三肽，是一种重要的细胞内代谢物质，其结构中的巯基可与多种化学物质及其代谢产物结合而使细胞免受损害在慢性肝炎、肝硬化时，血清及细胞内GSH水平下降伴转氨酶升高，而外源性GSH可使肝细胞免受氧自由基的损害，具有保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性和促进肝脏合成及解毒功能GSH主要通过清除体内自由基达到保肝目的，未直接对抗炎症反应HSC裂解液中SOD活性200μmol/LFe-NTa200μmol/LFe-Nta+0.5mmol/LGSH200μmol/LFe-Nta+2.5mmol/LGSH200μmol/LFe-Nta+10mmol/LGSH*P<0.01vs200μmol/LFe-NTa组

***1.张斌.等.中国组织工程研究与临床康复.2010;14(18):3239-3242.2.刘梅,等.世界华人消化杂志.2006;14(26):2596-2600.P<0.01供肝组织中MDA含量(nmol/g)MDA：丙二醛SOD：超氧化物歧化酶研究结果显示，GSH降低组肝组织中氧自由基产物丙二醛的含量，升高SOD活性，从而提高抗氧化能力，减少自由基对细胞的损伤其保肝作用还具有一定的剂量依从性还原型谷胱甘肽如果作为药物使用，因为其不利的生化和药代动力学性质，而大大限制了其应用CacciatoreI,etal.Molecules.2010;15(3):1242-64.谷胱甘肽自身生化和药代动力学性质，限制了其应用1-人体药代动力学注射还原型谷胱甘肽的血浆半衰期仅为1.6分钟根据此曲线，可以知道外源性GSH完全分布在细胞外同时，有相当比例的GSH直接转化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)GSHGSSG药代动力学的结果显示：外源性GSH半衰期极短，无法进入细胞内，且会直接转化为GSSGWendelA,etal.FEBSLett.1980;120(2):209-11.2-正常动物模型外源性GSH无法提高肝脏内GSH水平，而在肾脏中只能小幅增加GSH水平正常动物模型显示：外源性GSH无法进入细胞内，升高GSH水平PuriRN,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1983;80(17):5258-60.3-丁硫堇处理动物模型使用丁硫堇后4小时，再给予外源性GSH，无法升高肝脏和肾脏的GSH水平丁硫堇处理动物模型显示：外源性GSH无法进入细胞内，升高GSH水平PuriRN,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1983;80(17):5258-60.4-对乙酰氨基酚处理动物模型同时给予对乙酰氨基酚和外源性GSH后，3小时后，GSH水平无改善对乙酰氨基酚处理动物模型显示：外源性GSH无法进入细胞内，升高GSH水平MasubuchiY,etal.BiolPharmBull.2011;34(3):366-70.NAFLD的发展史及危害Méndez-SánchezN,etal.LiverInternational.2007;27(4):423-433.《欧洲肝病学会非酒精性脂肪性肝病专家共识》

NAFLD的治疗目标NAFLD的治疗目标首要目标：改善IR，防治MS及其相关终末期器官病变,改善患者生活质量和延长存活时间次要目标：减少肝脏脂肪沉积并避免“二次打击”,减少NASH和肝功能失代偿发生NASH患者则需阻止肝病进展，减少或防治肝硬化、肝癌及其并发症的发生！中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486健康宣传教育，改变生活方式控制体质量，减少腰围改善胰岛素抵抗（insulinresistance，IR），纠正代谢紊乱基础治疗《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年版)》单纯基础治疗很少能使脂肪性肝炎逆转减肥和改善IR对NAFLD的改善并不总是有效；依从性不足40%少数患者在体重下降后反而出现肝组织炎症、坏死及纤维化加重正常或不伴2型糖尿病者，基础治疗无助于脂肪肝的消退基础治疗尚存在的问题贾继东,等.临床内科杂志,2008,25(11):733-735.田艳丽,等.临床肝胆病杂志,2010,26(3):253-254.抗炎保肝辅助NAFLD治疗的必要性[1]曾民德.内科理论与实践,2008,3(1):1-4.[2]田艳丽,等.临床肝胆病杂志,2010,26(3):253-254.[3]施军平,等.世界临床药物,31(9):526-529.[4]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.指南推荐：基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者，辅助使用抗炎保肝药[4]NASH/进展性肝纤维化的高危人群,难以长期坚持基础治疗的患者，辅助使用抗炎保肝意义重大[3]NAFLD患者接受基础治疗并辅以抗炎保肝药物治疗以阻止其肝病进展[2]抗炎保肝是NAFLD综合治疗的重要内容之一[1]47

脂肪肝患者基础治疗不总是有效，且不可逆转肝脏损伤。因此对于存在肝损伤或合并其他肝脏疾病、MS、2型糖尿病的脂肪肝患者，天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制剂，抗炎保肝作用最强，同时因含有磷脂而具有肝细胞膜修复作用，且安全性高，对患者血压、血糖无影响。所以：天晴甘平双重经典全面保肝证据：临床研究：甘平对脂肪肝炎患者的肝脏生化指标、影像指标以及临床症状明显，优于多烯的幅度和速度基础研究：①甘平对NASH动物模型肝脏病理损伤及生化指标有明显改善作用；②分子研究证实甘平对多种炎症因子的基因表达有抑制作用；药学研究：；①甘草酸二铵脂质复合物对急性药物性肝损伤动物模型肝细胞膜修复作用是多烯磷脂酰胆碱的1.5-2倍；②甘平改善PA细胞脂毒性的机理研究（待发表）③甘平长期应用对脂肪肝患者血压、血脂等指标的影响（进行中）482016年脂肪肝核心话术天晴甘平治疗脂肪肝临床研究研究设计：1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪肝患者随机分为甘平组和易善复组2.用药方法：治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日×24周对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日×24周治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物3.随访：治疗结束后十二周进行随访研究单位：第三军医大学西南医院天晴甘平治疗脂肪肝24周后患者血清ALT、γ-GGT、TC均较多烯磷脂酰胆碱组大幅下降天晴甘平与多烯磷脂酰胆碱治疗24周后脂肪肝患者血清生化指标下降情况比较马巧玉.α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物胶囊治疗脂肪肝的临床观察[J].中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.U/LU/L天晴甘平治疗24周后脂肪肝患者肝活检病理切片比较马巧玉.中华传染病杂志,2009,27(1):55-57.天晴甘平可明显改善NAFLD肝组织病理损伤服用α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物前患者肝组织(HE染色，×400)服用α-甘草酸二铵磷脂酰胆碱脂质复合物后患者肝组织(HE染色，×400)推广工具介绍52脂肪肝专家课件：1、抗炎保肝在非酒精性脂肪性肝病中的地位2、抗炎保肝在酒精性肝病中的地位3、脂肪性肝病与多代谢紊乱4、酒精肝诊疗进展5、非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征6、脂肪肝合并二型糖尿病诊疗新进展DA：患者教育展板：患者教育手册：脂肪肝项目介绍55主办单位：《实用肝脏病杂志》编辑部协办单位：中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组

中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组

中国医师协会脂肪肝专家委员会

中华医学会内科学分会承办单位：正大天晴药业集团股份有限公司项目概要

脂肪性肝病现已取代慢性病毒性肝炎成为包括我国在内的全球第一大肝病，对人类健康和社会发展构成严重危害。脂肪性肝病的防治涉及预防医学和临床医学中的消化、内分泌、心血管、营养、影像、运动康复等多个领域，脂肪性肝病的病情和风险评估、治疗方案的制定需要多学科的协作，因此成立脂肪肝联盟项目，顺应时代和医学的发展。可提高肝病、消化、内分泌等科室医生对脂肪性肝病患者诊疗的规范化和全面性。项目目的

推动脂肪肝学术发展、规范脂肪肝的诊疗，推进联合诊疗模式，使各相关科室的医生能系统性、全面性的了解该病及其相关疾病的进展及诊疗方案。医生获益

临床最新研究进展及典型病例的探讨分析，让更多的医生更规范更全面而且更真实的了解脂肪肝的诊治；出台相应的指南、多学科诊疗共识、专家建议以及社区医生指导意见等，规范并推动学术的发展；通过多学科交流的平台拓展相应医学知识及人脉。组织架构注：各分中心