心脑血管疾病高危患者抗血小板治疗的必要性与安全性课件

心脑血管疾病高危患者

抗血小板治疗的必要性与安全性心脑血管疾病高危患者

抗血小板治疗的必要性与安全性中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990to2008)2009中国卫生统计年鉴中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990t

西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;339:b3513老年人死亡年龄70-79的所有血管疾病死亡年龄35-69的所有血管疾病死亡中年人死亡每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整年龄70-79的所有非血管疾病死亡年龄35-69的所有非血管疾病死亡中国仍逐年增加西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;3中国冠脉介入治疗例数vs心血管疾病死亡率介入治疗大幅上升，

心血管死亡却仍持续增加!中国心血管病报告2005中国心血管病报告2007中华医学会心血管病分会介入心脏病学组.

中华心血管病杂志1998;26(1):25-9.＜10＜200025000400006000095912112580中国冠脉介入治疗例数vs心血管疾病死亡率介入治疗大幅上升综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大NEnglJMed2007;356:2388-98治疗风险因素其它冠心病死亡减少（%）美国，1968-76新西兰，1974-81新西兰，1978-85美国，1980-90IMPACT苏格兰，1975-94IMPACT新西兰，1982-93IMPACT英格兰和威尔士，1981-2000IMPACT美国，1980-2000IMPACT芬兰，1972-92IMPACT芬兰，1982-97综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大

心脑血管疾病高危患者抗血小板治疗的必要性

心脑血管疾病高危患者

高血压患者糖尿病患者合并三项危险因素以上的患者心血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂、年龄>50岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史低危10年CVD风险10%5%中危高危心脑血管疾病高危患者

高血压患者心血管危险因素：高血压、糖尿高血压本质上是血管性疾病SmoothMuscleCell平滑肌细胞EndothelialCel内皮细胞lVCAM-1

MonocyteAdhesionMCP-1

MonocyteRecruitmentIL-6CRPNFB

Activation

A-II高血压高血压本质上是血管性疾病SmoothMuscleCell高血压患者其他危险因素发生率高1Circulation2006,113:85.2Hypertension2005,45:28.3AmJEpidemio,2003,138:442.4AmJManagCare,2004,10:926高血压不是一种独立的疾病高血压是一种多种因素并存的疾病73%41.9%37.8%39.6%32.1%30.7%CHDBMI>30(男)BMI>30(女)尿酸增高吸烟血脂异常08040发生率（%）高血压患者其他危险因素发生率高1Circulation2降压效果:有效降低血压,减少事件收缩压降低10–12mmHg或舒张压降低5-6mmHg

脑卒中35–40%心肌梗死20–25%心力衰竭

50%

NealB,MacMahonS,ChapmanN.Lancet2000;355:1955–64.降压效果:有效降低血压,减少事件收缩压降低10–12mmH治疗的高血压患者即使控制血压，

高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人AnderssonOK.BrMedJ.1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114→145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70246810121416182022无高血压患者P=0.0001作者认为，一些高血压患者在研究入选时可能已经存在进展性的动脉粥样硬化病变治疗的高血压患者即使控制血压，

高血压患者的冠心病风险仍显著单纯降压的局限

在血压控制良好的情况下:高血压病人发生冠心病的危险仍比年龄匹配的正常血压者高2倍;高血压病人发生脑中风的危险比年龄匹配的正常血压者高3倍;单纯降压的局限在血压控制良好的情况下:

WHS女性健康研究

–45岁以上健康女性高血压人群获益患者卒中脑梗死RR(95%CI)PRR(95%CI)P高血压是0.76(0.59-0.98)0.040.73(0.56-0.96)0.02否0.88(0.68-1.13)0.310.78(0.58-1.05)0.10血压(mmHg)<120/<750.94(0.61-1.45)0.790.78(0.47-1.29)0.34120-129/75-840.89(0.61-1.30)0.540.82(0.53-1.26)0.36130-139/85-890.75(0.51-1.09)0.130.74(0.48-1.15)0.18>140/>900.73(0.54-0.98)0.040.7(0.51-0.96)0.03NEnglJMed2005,352:1295-1304N=39876,ASA100mgqodvs.placebo,10yrsWHS女性健康研究

–HOT–

高血压患者获益事件RR(95%CI)P主要心血管事件0.85(0.73-0.99)0.0315%心肌梗死0.64(0.49-0.85)0.00236%00.51利于阿司匹林利于安慰剂HOT，Lancet,1998N=18790,50-80yrsoldHPTpatients,ASA75mg/dvs.Placebo阿司匹林显著减少DBP控制良好的HT患者心血管事件目标DBP<90mmHgHOT–高血压患者获益事件HOT:亚组获益人群*Decreaseincardiovascularevents(benefits)orincreaseinbleedings(risk)per1,000patientyears**Numberneededtotreattoavoidacardiovascularevent(NNT)ortohaveamajorbleed(NNH)肌酐>115mol/l01234567891011121301002003000123450100200300DBP>107mmHgAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNHAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNH01230100200SBP>180mmHgAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNH事件数/1000病人年患者(n)患者(n)患者(n)事件数/1000病人年事件数/1000病人年肌酐增高、基线SBP>180mmHg、基线DBP>107mmHg亚组显著获益HOT:亚组获益人群*Decreaseincardiov不良饮食习惯缺乏运动锻炼吸烟肥胖内皮功能失调代谢综合征脂质代谢紊乱高血压糖尿病炎症血栓心律失常危险冠心病心律失常心衰卒中认知功能障碍死亡Circulation.2008Jun10;117(23):3031-8.糖尿病是一临床综合症21不良饮食习惯肥胖脂质代谢紊乱冠心病死亡Circulation聚集的危险因素

促进糖尿病心血管并发症的发生血脂异常高血压高血糖高胰岛素血症促血栓形成因子Joslin糖尿病学第14版2007糖尿病患者发生心血管并发症聚集的危险因素

促进糖尿病心血管并发症的发生血脂异常高血压高内皮细胞功能受损：由抗凝致凝红细胞的粘附性增强和变形能力降低凝血功能增强和纤溶系统功能降低血小板功能亢进：糖尿病血小板—活化糖尿病的血液呈现高凝状态糖尿病的血液呈现高凝状态糖尿病是冠心病的等危症7年心肌梗死发生率(%)非糖尿病患者(n=1373)糖尿病患者(n=1059)3.5%18.8%20.2%45.0%DM=糖尿病；MI=心肌梗死非DM,非MI非DM,+MI+DM,非MI+DM,+MIHaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339(4):229-34.糖尿病是冠心病的等危症7年心肌梗死发生率(%)非糖尿病患者

血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;Physician’sHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35首次致死性MI66％P=0.007102030致死性心肌梗死病例数2610安慰剂组阿司匹林组首次MI44％P<0.00001100200250心肌梗死病例数239139安慰剂组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组阿司匹林组糖尿病组首次MI61%糖尿病亚组内科医师健康研究,N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs一级预防:糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%Physician’sHealthStudy,NEn*糖尿病亚组

RR95%CIP脑卒中0.830.69-0.990.04脑梗死0.760.63-0.930.009脑卒中*0.460.25-0.850.01脑梗死*0.420.22-0.820.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWomen’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295一级预防:糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%*糖尿病亚组RR小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心脑血管事件死亡率.P=0.00370.08%0.8%阿司匹林组非阿司匹林组JAMA.2008Nov12;300(18):2134-41.Epub2008Nov9.J-PAD研究：2539例30~85岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。n=1262n=1277小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件0.2%动脉粥样血栓形成

心血管疾病共同的病理过程事件/后果不稳定性心绞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素：高血压、糖尿病、血脂异常、年龄>50岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史血管内皮功能受损血小板活化聚集动脉粥样血栓形成

心血管疾病共同的病理过程事件/后果StaAS:血小板聚集与血栓形成学说血小板活化因子(PAF)增多血小板黏附和聚集于内膜释放血栓素A2(TXA2),PDGF,TGF-β,PF4,PAI进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生最终形成动脉粥样硬化AS:血小板聚集与血栓形成学说血小板活化因子(PAF)增多预防血栓性疾病、降低死亡率

--心脑血管疾病高危患者最重要的治疗目标

任重而道远！预防血栓性疾病、降低死亡率

--心脑血管疾病高危患者最重要的

心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林获益大于风险

阿司匹林一级预防研究回顾研究发表时间受试对象受试者例数男/女（%）随访时间（年）主要结果BMD1988健康男性医师5139100/05.8TIA显著下降50%；总死亡率下降10%PHS1989健康男性医师22071100/05首次心梗下降44%；致死性心梗下降66%；糖尿病亚组:首次心梗下降61%TPT1998缺血性心脏病高危人群5499100/06.8缺血性心脏病降低20%HOT1998高血压人群1879053/473.8心血管事件下降15%；心梗下降36%PPP2001伴有1项以上心血管危险因素者449543/573.6心血管死亡下降44%；心血管事件降低23%WHS2005健康女性医务工作者398760/10010.1首次脑梗死下降24%；老年女性：心梗和脑梗死分别降低34%和30%；糖尿病亚组：脑梗死发生率下降58%阿司匹林一级预防研究回顾研究发表时间受试对象受试者例数男/统计学结果分析2009ATT阿司匹林一级预防荟萃分析再次显示出阿司匹林的获益23％12％非致死性心肌梗死下降23％。严重的血管事件下降12％。统计学结果分析2009ATT阿司匹林一级预防荟萃分析再2009ATT荟萃分析显示

即使十年心血管风险仅为5.1%的低危患者

阿司匹林仍可显著获益

ATTCollaboration.Lancet2009,373:1849-1860阿司匹林一级预防获益为出血风险的两倍2009ATT荟萃分析显示

即使十年心血管风险仅为5.1%抗血小板药物均存在消化道出血风险2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血抗血小板药物均存在消化道出血风险2001-2004年内镜下确抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积氯吡格雷抑制ADP受体发挥抗血小板作用抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合氯吡格雷不良反应的机理同时氯吡格雷抑制ADP受体发挥抗血小板作用抑制血小板衍生的生长因氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷抑制血小板释放vEGF和PDGF化疗中的vEGF单克隆抗体的应用，其主要并发症是GI出血因此，临床上对有溃疡而不能服阿司匹林者投予氯吡格雷的做法是错误的！氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷抑制血小板释放vEGF和P阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照P出血例数ASA(n)对照BDT2.61.6<.051.733PHS1.51.30.080.4

1

0TPT1.70.8NR1.3

0

1HOT0.80.4NR1.1

5

3PPP0.80.4NR1.5

0

0WHS4.63.8<.05

NR

2

3BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究迄今6项一级预防研究结果阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验OR(95%CI)10000名患者治疗1年

P增加/减少的事件数PHS1.92(0.95-3.86)+2NSBDT1.08(0.41-2.85)+0.5NSTPT1.51(0.25-9.03)+1.2NSHOT0.93(0.45-1.93)-0.3NSPPP0.67-1.2NSWHS1.24(0.82-1.87)+0.2NS阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验OR小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007年≤100mg/d阿司匹林不增加颅内出血300－900mg/d阿司匹林增加颅内出血510对照阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510对照阿司匹林300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顾分析1986年1月~2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志20阿司匹林与糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

ArchivesofOphthalmology,1995.113玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711DMpatients,ASA650mg/dvs.Placebo阿司匹林与糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

Arch阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet.2009;374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%)5101502.64.64.312.3对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物阿司匹林的出血风险低于其他药物阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet.2009阿司匹林的获益远远大于出血风险AntithromboticTrialists’Collaboration.Lancet2009;373:1849–602009ATT荟萃分析6个一级预防试验，95000例低危患者，660000患者年心血管事件(%每患者年)主要冠脉事件非致死性心梗任何严重血管性事件缺血性卒中出血获益风险P<0.01阿司匹林的获益远远大于出血风险Antithrombotic

阿司匹林的使用原则

高血压患者使用阿司匹林高血压患者且血压＜150/90mmHg，同时有下列情况之一者，应服用阿司匹林预防心血管事件：①年龄50岁以上②有靶器官损害③糖尿病靶器官损伤：左室肥厚、IMT厚度、粥样斑块、PWV、踝臂指数、血肌酐、GFR或肌酐清除率、微量蛋白尿2010年心血管疾病一级预防中国专家共识高血压患者使用阿司匹林高血压患者且血压＜150/90mmHg糖尿病患者使用阿司匹林

糖尿病患者40岁以上，伴有如下1项其他心血管危险因素者，应服用阿司匹林预防心血管事件：

①早发冠心病家族史、②吸烟、③高血压、④白蛋白尿或血脂异常2010年心血管疾病一级预防中国专家共识糖尿病患者使用阿司匹林 糖尿病患者40岁以上，伴有如下1其他高危患者使用阿司匹林未来10年心脑血管事件危险＞10%的患者或合并下述三项及以上危险因素的患者，应服用阿司匹林预防心血管事件：①血脂异常②吸烟③肥胖④年龄＞50岁⑤早发心血管病家族史2010年心血管疾病一级预防中国专家共识其他高危患者使用阿司匹林未来10年心脑血管事件危险＞10%的对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施。ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程

溃疡并发症病史溃疡病（非出血性）病史胃肠道出血双重抗血小板治疗联合抗凝治疗检测幽门螺杆菌，若阳性给予治疗PPI、胃粘膜保护剂1项以上的下列危险因素：年龄>60岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病症状是是是否评估消化道出血风险抗血小板治疗的适应证减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程溃疡并发症病史检测幽联合专家共识推荐下列患者加用

质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）胃肠道出血病史的患者双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者（有一项上述危险因素者应加用PPI）有超过下述一项危险因素者亦应加用PPI消化不良或有胃食管反流症状年龄超过65岁使用皮质激素联合专家共识推荐下列患者加用

质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险100mg阿司匹林/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（%）100mg80604020血小板释放反应阿司匹林（mg）阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集作用最明显阿司匹林长期使用最佳剂量－100mg100mg阿司匹林/天100mg200mg300mg40阿司匹林治疗心脑血管病

有最佳的药物/效应比Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness，BMJ，327;1264。604020阿司匹林基本降压治疗强化降压治疗他汀氯吡格雷预防一例心血管事件费用（1000英镑）3.512.618.360.161.4每预防1例事件费用阿司匹林最低*药物经济学优于他汀、降压治疗*10年心血管事件风险为10％的人群阿司匹林治疗心脑血管病

有最佳的药物/效应比Coronary总结心脑血管疾病高危患者最终治疗目标预防血栓，防止并发症心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林获益大于风险简易分层，以下病人应长期服用阿司匹林:1.高血压患者：50岁以上；合并糖尿病；合并靶器官损害2.糖尿病患者：40岁以上合并一项危险因素3.10年冠心病风险大于10%100mg/day是一级预防的最佳剂量依从性是一级预防获益的关键

总结心脑血管疾病高危患者最终治疗目标预防血栓，防Thanks全社会的共同努力！Thanks全社会的共同努力！心脑血管疾病高危患者

抗血小板治疗的必要性与安全性心脑血管疾病高危患者

抗血小板治疗的必要性与安全性中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990to2008)2009中国卫生统计年鉴中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990t

西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;339:b3513老年人死亡年龄70-79的所有血管疾病死亡年龄35-69的所有血管疾病死亡中年人死亡每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整年龄70-79的所有非血管疾病死亡年龄35-69的所有非血管疾病死亡中国仍逐年增加西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;3中国冠脉介入治疗例数vs心血管疾病死亡率介入治疗大幅上升，

心血管死亡却仍持续增加!中国心血管病报告2005中国心血管病报告2007中华医学会心血管病分会介入心脏病学组.

中华心血管病杂志1998;26(1):25-9.＜10＜200025000400006000095912112580中国冠脉介入治疗例数vs心血管疾病死亡率介入治疗大幅上升综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大NEnglJMed2007;356:2388-98治疗风险因素其它冠心病死亡减少（%）美国，1968-76新西兰，1974-81新西兰，1978-85美国，1980-90IMPACT苏格兰，1975-94IMPACT新西兰，1982-93IMPACT英格兰和威尔士，1981-2000IMPACT美国，1980-2000IMPACT芬兰，1972-92IMPACT芬兰，1982-97综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大

心脑血管疾病高危患者抗血小板治疗的必要性

心脑血管疾病高危患者

高血压患者糖尿病患者合并三项危险因素以上的患者心血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂、年龄>50岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史低危10年CVD风险10%5%中危高危心脑血管疾病高危患者

高血压患者心血管危险因素：高血压、糖尿高血压本质上是血管性疾病SmoothMuscleCell平滑肌细胞EndothelialCel内皮细胞lVCAM-1

MonocyteAdhesionMCP-1

MonocyteRecruitmentIL-6CRPNFB

Activation

A-II高血压高血压本质上是血管性疾病SmoothMuscleCell高血压患者其他危险因素发生率高1Circulation2006,113:85.2Hypertension2005,45:28.3AmJEpidemio,2003,138:442.4AmJManagCare,2004,10:926高血压不是一种独立的疾病高血压是一种多种因素并存的疾病73%41.9%37.8%39.6%32.1%30.7%CHDBMI>30(男)BMI>30(女)尿酸增高吸烟血脂异常08040发生率（%）高血压患者其他危险因素发生率高1Circulation2降压效果:有效降低血压,减少事件收缩压降低10–12mmHg或舒张压降低5-6mmHg

脑卒中35–40%心肌梗死20–25%心力衰竭

50%

NealB,MacMahonS,ChapmanN.Lancet2000;355:1955–64.降压效果:有效降低血压,减少事件收缩压降低10–12mmH治疗的高血压患者即使控制血压，

高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人AnderssonOK.BrMedJ.1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114→145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70246810121416182022无高血压患者P=0.0001作者认为，一些高血压患者在研究入选时可能已经存在进展性的动脉粥样硬化病变治疗的高血压患者即使控制血压，

高血压患者的冠心病风险仍显著单纯降压的局限

在血压控制良好的情况下:高血压病人发生冠心病的危险仍比年龄匹配的正常血压者高2倍;高血压病人发生脑中风的危险比年龄匹配的正常血压者高3倍;单纯降压的局限在血压控制良好的情况下:

WHS女性健康研究

–45岁以上健康女性高血压人群获益患者卒中脑梗死RR(95%CI)PRR(95%CI)P高血压是0.76(0.59-0.98)0.040.73(0.56-0.96)0.02否0.88(0.68-1.13)0.310.78(0.58-1.05)0.10血压(mmHg)<120/<750.94(0.61-1.45)0.790.78(0.47-1.29)0.34120-129/75-840.89(0.61-1.30)0.540.82(0.53-1.26)0.36130-139/85-890.75(0.51-1.09)0.130.74(0.48-1.15)0.18>140/>900.73(0.54-0.98)0.040.7(0.51-0.96)0.03NEnglJMed2005,352:1295-1304N=39876,ASA100mgqodvs.placebo,10yrsWHS女性健康研究

–HOT–

高血压患者获益事件RR(95%CI)P主要心血管事件0.85(0.73-0.99)0.0315%心肌梗死0.64(0.49-0.85)0.00236%00.51利于阿司匹林利于安慰剂HOT，Lancet,1998N=18790,50-80yrsoldHPTpatients,ASA75mg/dvs.Placebo阿司匹林显著减少DBP控制良好的HT患者心血管事件目标DBP<90mmHgHOT–高血压患者获益事件HOT:亚组获益人群*Decreaseincardiovascularevents(benefits)orincreaseinbleedings(risk)per1,000patientyears**Numberneededtotreattoavoidacardiovascularevent(NNT)ortohaveamajorbleed(NNH)肌酐>115mol/l01234567891011121301002003000123450100200300DBP>107mmHgAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNHAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNH01230100200SBP>180mmHgAbsoluteBenefitAbsoluteRiskNNTNNH事件数/1000病人年患者(n)患者(n)患者(n)事件数/1000病人年事件数/1000病人年肌酐增高、基线SBP>180mmHg、基线DBP>107mmHg亚组显著获益HOT:亚组获益人群*Decreaseincardiov不良饮食习惯缺乏运动锻炼吸烟肥胖内皮功能失调代谢综合征脂质代谢紊乱高血压糖尿病炎症血栓心律失常危险冠心病心律失常心衰卒中认知功能障碍死亡Circulation.2008Jun10;117(23):3031-8.糖尿病是一临床综合症21不良饮食习惯肥胖脂质代谢紊乱冠心病死亡Circulation聚集的危险因素

促进糖尿病心血管并发症的发生血脂异常高血压高血糖高胰岛素血症促血栓形成因子Joslin糖尿病学第14版2007糖尿病患者发生心血管并发症聚集的危险因素

促进糖尿病心血管并发症的发生血脂异常高血压高内皮细胞功能受损：由抗凝致凝红细胞的粘附性增强和变形能力降低凝血功能增强和纤溶系统功能降低血小板功能亢进：糖尿病血小板—活化糖尿病的血液呈现高凝状态糖尿病的血液呈现高凝状态糖尿病是冠心病的等危症7年心肌梗死发生率(%)非糖尿病患者(n=1373)糖尿病患者(n=1059)3.5%18.8%20.2%45.0%DM=糖尿病；MI=心肌梗死非DM,非MI非DM,+MI+DM,非MI+DM,+MIHaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339(4):229-34.糖尿病是冠心病的等危症7年心肌梗死发生率(%)非糖尿病患者

血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;Physician’sHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35首次致死性MI66％P=0.007102030致死性心肌梗死病例数2610安慰剂组阿司匹林组首次MI44％P<0.00001100200250心肌梗死病例数239139安慰剂组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组阿司匹林组糖尿病组首次MI61%糖尿病亚组内科医师健康研究,N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs一级预防:糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%Physician’sHealthStudy,NEn*糖尿病亚组

RR95%CIP脑卒中0.830.69-0.990.04脑梗死0.760.63-0.930.009脑卒中*0.460.25-0.850.01脑梗死*0.420.22-0.820.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWomen’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295一级预防:糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%*糖尿病亚组RR小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心脑血管事件死亡率.P=0.00370.08%0.8%阿司匹林组非阿司匹林组JAMA.2008Nov12;300(18):2134-41.Epub2008Nov9.J-PAD研究：2539例30~85岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。n=1262n=1277小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者

致死性心脑血管事件0.2%动脉粥样血栓形成

心血管疾病共同的病理过程事件/后果不稳定性心绞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素：高血压、糖尿病、血脂异常、年龄>50岁、吸烟、肥胖、冠心病家族史血管内皮功能受损血小板活化聚集动脉粥样血栓形成

心血管疾病共同的病理过程事件/后果StaAS:血小板聚集与血栓形成学说血小板活化因子(PAF)增多血小板黏附和聚集于内膜释放血栓素A2(TXA2),PDGF,TGF-β,PF4,PAI进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生最终形成动脉粥样硬化AS:血小板聚集与血栓形成学说血小板活化因子(PAF)增多预防血栓性疾病、降低死亡率

--心脑血管疾病高危患者最重要的治疗目标

任重而道远！预防血栓性疾病、降低死亡率

--心脑血管疾病高危患者最重要的

心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林获益大于风险

阿司匹林一级预防研究回顾研究发表时间受试对象受试者例数男/女（%）随访时间（年）主要结果BMD1988健康男性医师5139100/05.8TIA显著下降50%；总死亡率下降10%PHS1989健康男性医师22071100/05首次心梗下降44%；致死性心梗下降66%；糖尿病亚组:首次心梗下降61%TPT1998缺血性心脏病高危人群5499100/06.8缺血性心脏病降低20%HOT1998高血压人群1879053/473.8心血管事件下降15%；心梗下降36%PPP2001伴有1项以上心血管危险因素者449543/573.6心血管死亡下降44%；心血管事件降低23%WHS2005健康女性医务工作者398760/10010.1首次脑梗死下降24%；老年女性：心梗和脑梗死分别降低34%和30%；糖尿病亚组：脑梗死发生率下降58%阿司匹林一级预防研究回顾研究发表时间受试对象受试者例数男/统计学结果分析2009ATT阿司匹林一级预防荟萃分析再次显示出阿司匹林的获益23％12％非致死性心肌梗死下降23％。严重的血管事件下降12％。统计学结果分析2009ATT阿司匹林一级预防荟萃分析再2009ATT荟萃分析显示

即使十年心血管风险仅为5.1%的低危患者

阿司匹林仍可显著获益

ATTCollaboration.Lancet2009,373:1849-1860阿司匹林一级预防获益为出血风险的两倍2009ATT荟萃分析显示

即使十年心血管风险仅为5.1%抗血小板药物均存在消化道出血风险2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血抗血小板药物均存在消化道出血风险2001-2004年内镜下确抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理抑制PGE2合成粘膜供血胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积氯吡格雷抑制ADP受体发挥抗血小板作用抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合氯吡格雷不良反应的机理同时氯吡格雷抑制ADP受体发挥抗血小板作用抑制血小板衍生的生长因氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷抑制血小板释放vEGF和PDGF化疗中的vEGF单克隆抗体的应用，其主要并发症是GI出血因此，临床上对有溃疡而不能服阿司匹林者投予氯吡格雷的做法是错误的！氯吡格雷消化道不良反应机理氯吡格雷抑制血小板释放vEGF和P阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照P出血例数ASA(n)对照BDT2.61.6<.051.733PHS1.51.30.080.4

1

0TPT1.70.8NR1.3

0

1HOT0.80.4NR1.1

5

3PPP0.80.4NR1.5

0

0WHS4.63.8<.05

NR

2

3BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究迄今6项一级预防研究结果阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验OR(95%CI)10000名患者治疗1年

P增加/减少的事件数PHS1.92(0.95-3.86)+2NSBDT1.08(0.41-2.85)+0.5NSTPT1.51(0.25-9.03)+1.2NSHOT0.93(0.45-1.93)-0.3NSPPP0.67-1.2NSWHS1.24(0.82-1.87)+0.2NS阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验OR小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007年≤100mg/d阿司匹林不增加颅内出血300－900mg/d阿司匹林增加颅内出血510对照阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510对照阿司匹林300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顾分析1986年1月~2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志20阿司匹林与糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

ArchivesofOphthalmology,1995.113玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711DMpatients,ASA650mg/dvs.Placebo阿司匹林与糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

Arch阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet.2009