临床药理学 第十章1高血压的药物治疗

高血压的药物治疗

温州医学院药理教研室周红宇

椐JNC第7次报告（2003）及中国高血压防治指南(2005)认为：正常血压：收缩压<120mmHg，舒张压<80mmHg。正常血压高限：收缩压120-139mmHg舒张压80-89mmHg(高血压前期)高血压：收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg第一级：收缩压140-159mmHg或舒张压90-99mmHg第二级：收缩压160-179mmHg或舒张压100-109mmHg第三级：收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg单纯收缩期高血压:收缩压≥140mmHg或舒张压≤90mmHg单纯收缩期高血压年龄增加收缩压升高，舒张压降低，脉压差增大。主动脉壁硬化缓冲能力下降:钙化、弹力纤维变性断裂、胶原增加、内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞表型改变和增殖、血管紧张素II激活。左室肥厚；增加心肌氧耗量；加速血管内皮功能紊乱及动脉壁的损害，易造成脑卒中的发生。预测心血管事件的危险因素：‹50岁，舒张压‹60岁，收缩压、舒张压≥60岁，收缩压和脉压(脉压增大)老年人高血压：三个特点：以收缩压升高为主；血压波动大，易出现体位性低血压；对降压药物敏感。原发性高血压与继发性高血压缓进型高血压与急进型高血压缓进型高血压（良性高血压）：占大多数，缓慢起病。急进型高血压（恶性高血压）：1%，1-2年内靶器官损伤明显。以肾功能进行性下降为主要表现，并有心脑损害及眼底出血或视神经乳头水肿等表现。高血压危重症：①高血压危象：以儿茶酚胺类物质阵发性释放入血液引起血管痉挛所致的一系列临床表现。②高血压脑病：以脑水肿，颅内压增高引起头痛、恶心、呕吐、神志改变为主要表现。一、高血压的病理生理机制及抗高血压药的作用环节（一）交感神经亢进〈〈心肌、血管平滑肌等神经节延髓心血管中枢脊髓侧角大脑皮层、皮层下中枢、脑干中枢①②③④⑤①中枢性降压药：可乐定、甲基多巴；莫索尼定

②神经节阻断药：美卡拉明、咪噻芬

③肾上腺素能神经元(交感神经末梢）抑制药：利血平、呱乙啶

④a受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪

⑤β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔

①收缩小动脉②兴奋交感神经③增加醛固酮分泌④心肌血管平滑肌增生肾素（二）肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统活性增高血管紧张素Ⅰ肾小球旁细胞血管紧张素Ⅱ血管紧张素原（血液）肝脏肺循环中血管紧张素转化酶①②③①β受体阻断药②血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利③血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：洛沙坦

血管内皮功能异常：PGI2、NO、ET、EDCF。血管平滑肌收缩，管壁增生硬化，内皮功能异常①钙通道阻滞药

②钾通道开放药

③血管扩张药

硝酸甘油硝普钠（三）血管结构和功能异常

其他：水钠潴留血液粘滞度缓激肽系统前列腺素系统胰岛素抵抗利尿药

胰岛素增敏剂胰岛素抵抗综合症：高血压伴有向心性肥胖、血脂异常、糖耐量降低、血胰岛素增高。二、抗高血压药物分类1利尿药2钙拮抗剂3-肾上腺素受体阻断药41-受体阻断药5，-受体阻断药6血管紧张素转化酶抑制药7血管紧张素Ⅱ受体阻断药

8中枢性降压药9血管平滑肌扩张药10神经节阻断药11交感神经末梢抑制药125-HT2A受体阻断药13内皮素受体阻断药14肾素抑制药一线抗高血压药三、常用抗高血压药物（一）利尿药强效：呋噻米(速尿)

中效：噻嗪类（氢氯噻嗪）非噻嗪类（氯噻酮、吲哒帕胺）弱效：氨苯喋啶保钾利尿药机制：

1.早期是通过排钠利尿，使血容量减少而间接降压。

2.长期用药所致的降压效应可能与小动脉扩张有关:

(1)降低动脉壁细胞Na+的含量,Na+-Ca++交换↓，Ca++内流↓

(2)降低血管对NA的反应性(3)诱导血管壁产生舒血管物质如激肽前列腺素。

应用1.中效作为基础降压药用于各型高血压，常用氢氯噻嗪与其它降压药合用，以增强疗效和减少良反应（水钠潴留）。

2.强效利尿药（速尿）仅用于高血压危象、伴有肾功能不全的高血压或水钠潴留严重而噻嗪类无效时。3.保钾利尿药与噻嗪类合用防止低血钾。不良反应代谢紊乱、降低糖耐量、高尿酸血症（痛风）、低血钾（室性心律失常）。①剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（次，1次/日）治疗高血压。超过25mg降压不增，增不良反应。②低血钾问题：合用留钾利尿药或ACEI。③脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺（寿比山）不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。（二）钙拮抗药短效：硝苯地平中效：尼群地平长效：氨氯地平、拉西地平等。硝苯地平：价廉轻度、中度、重度有效；低肾素型。口服降压作用出现快，但作用时间短。----缓释剂型在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。踝关节水肿。尼群地平：各型有效，疗效确实，价低，研究潜力大。缓慢而持久。肝功能不良者慎用。氨氯地平：（络活喜）半衰期达40-50小时，可保护高血压靶器官免受损伤，佳但价贵长效还有拉西地平等。常用药物：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等；拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。（三）-肾上腺素受体阻断药

机制-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关：⑴抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压。⑵抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少而降压。⑶或阻断突触前膜-受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少。⑷或作用于中枢-受体，改变中枢性血压调节机制而降压等。应用：

-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者疗效较好，心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。优点：不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，且与利尿药合用时对多数高血压患者有效，亦无明显的耐药性。缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。普萘洛尔：服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。1.缓慢、持久、中等偏强静注时血压略降或不变。口服需连续用1－2周才出现降压作用。收缩压，舒张压均下降，平均降压10—20mmHg,停药后仍能维持1-2周。不引起体位性低血压。2.降压时伴有心脏抑制，肾素释放减少，冠脉、内脏血流量，肾血流量，肾小球滤过率下降。但对肾功能影响不大，肾功能损害者用时可定期测肌酐及尿素氮水平。3.长期应用血中胆固醇，三酰甘油，极低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低。糖耐量降低，合用降糖药时诱发低血糖反应。胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用。4.口服易吸收，但生物利用度25%，首过消除明显；个体差异大（20倍）。应从小剂量开始。每次10mg→最大耐受量维持。5.脂溶性较高，有中枢症状。共济失调，烦躁不安。视听障碍，抑郁，幻觉，多梦。短时记忆缺失。6.停药症状。冠心病患者可诱发心绞痛，心律失常，心肌梗死等。10-14天内逐渐停药。应用：用于轻、中度高血压和肾性高血压。伴有肾素、心输出量、心率偏高者疗效较好。心绞痛，心肌梗塞后患者，室上性心律失常，偏头痛等均可使用。不宜用于变异性心绞痛，糖尿病，心衰，心动过缓，传导阻滞，哮喘。阿替洛尔，美托洛尔：选择性β1受体阻断药对β2受体影响小。起效快，中等强度。阿替洛尔作用可持续24小时；美托洛尔有控释剂型，24小时平稳降压。（四）1-肾上腺素受体阻断药常用药物：哌唑嗪、多沙唑嗪（半衰期12小时）、特拉唑嗪（半衰期22小时）等。机制：可选择性阻断外周小动脉及静脉突触后膜α1受体，导致血管舒张而降压。因阻断突触前膜α2受体的作用很弱，还具有抑制交感神经反射功能，故与非选择性-受体阻断药酚妥拉明不同，降压时不出现心率增快、肾素释放和水钠潴留等。哌唑嗪(Prazosin)对1-受体的亲和力比其对2-受体的亲和力高1000倍。降低外周血管阻力，降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢，降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇。可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。拉贝洛尔：α、β受体阻断药并伴有弱的内在活性的。由于有α受体阻断作用和对β2受体的内在活性，血管扩张，肾血流量可增加。但可引起体位性低血压。作用快而强，轻、中、重度及高血压急症。卡维地洛：β＞α优点：半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂。但价贵。用法：从12.5mg→25mg致多50mg/日。（五）α、β受体阻断药（六）血管紧张素转化酶抑制药血压↑细胞增殖↑细胞分化、再生细胞外液容积↑抗细胞增生、凋亡，血管扩张

该类药物优点：1.既可降压减轻心脏负荷;能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，其作用明显。2.不影响血脂.能增加糖耐量.3.无中枢不良反应，不影响性功能，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。该类药物缺点：咳嗽,高血钾,肾动脉狭窄禁用（七）AT1受体阻断剂-sartan有:氯~、缬~、厄贝~、坎地~、替米沙坦等。

洛沙坦（氯沙坦，科索亚，osartan,Cozaar）

对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍，口服后有14%在体内代谢成其活性代谢物EXP3174，对AT1受体的作用比洛沙坦强10-40倍。

不会咳嗽和血管神经性水肿.但本品孕妇,哺乳妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍.用于治疗高血压，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反应较少。（八）中枢性降压药可乐定Clonidine甲基多巴methyldopa莫索尼定moxonidine

α-甲基多巴可乐定莫索尼定选择性非选择性α2受体选择性RVLMNTS蓝斑核Ⅰ1—咪唑啉受体镇静口干抑制交感神经活性唾液腺抑制去甲肾上腺素释放降压扩张血管莫索尼定莫索尼定(Moxonidine)为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪唑啉受体的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不减慢心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口服，在给药后2-4h血压降至最低值，持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效果。(九)作用新靶点的药：㈠肾素抑制药-kiren依那克林-肽雷米克林㈡5-HT2A受体阻断药酮舍林降压温和特别适合老年人。中枢5-HT2A受体阻断，增动脉压力感受反射。㈢前列环素合成促进药沙克太宁温和，副作用小。㈣内皮素受体阻断药波生坦（bosentan）非选择性阻断内皮素受体，非肽，口服有效，降压强。㈤心房肽调节剂内肽酶抑制剂四、抗高血压药物的合理应用药物治疗目的：降低血压至正常（140/90mmHg以下），减轻临床症状.减少或防止心、脑、肾并发症，降低死残率.提高生活质量,延长寿命.（一）根据高血压程度选用药物：一线降压药。危险度分层：危险因素、靶器官损害及相关疾病心血管疾病的危险因素吸烟；总胆固醇＞；糖尿病；年龄：男＞65岁，女＞55岁；心血管疾病早发家族史靶器官损害（TOD）左心室肥厚（心电图／超声心动图及X线）蛋白尿和／或血肌酐浓度升高（）动脉粥样硬化斑块视网膜动脉狭窄。相关临床疾病（ACC）脑血管疾病：脑卒中或TIA心脏疾病：心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉血管重建术、心力衰竭肾脏疾病：糖尿病肾病、肾功能衰竭（血肌酐＞）血管疾病：夹层动脉瘤、有症状性动脉疾病视网膜病变：（出血或渗血、视乳头水）危险度的分层1.低度危险组：1级高血压患者，无心血管伴疾病的危险因素。2.中度危险组：包括1级高血压有1-2个危险因素者，2级高血压无危险因素或伴有1-2个危险因素者。3.高度危险组：包括危险因素3个，有糖尿病或靶器官损害的1级或2级的高血压患者，以及不伴有其他危险因素的3级高血压患者。4.极高危险组：3级高血压患者，有一种或一种以上危险因素，以及有临床心血管疾病或肾脏疾病的所有患者。低危组：改善生活方式，如6个月无效药物治疗。中危组：改善生活方式+药物治疗。高危组；必须药物治疗。极高危组：尽快强化治疗。（二）根据合并症选用药物：①伴有心悸或情绪激动者，宜用利血平；②合并心力衰竭者，宜用利尿药、ACEI，哌唑嗪；③合并心绞痛者，宜用钙通道阻滞药、β肾上腺素能受体阻断药；④合并肾功能不全者，宜用ACEI、钙通道阻滞药；⑤合并消化性溃疡者，宜用可乐定，不用利血平；⑥伴有窦性心动过速者，宜用β肾上腺素能受体阻断药；⑦伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴；⑧合并支气管哮喘者，不宜用β肾上腺素能受体阻断药⑨合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类利尿药。（三）平稳降压：要求谷/峰比在50%以上在血压水平相同的高血压病人中，血压波动性（bloodpressurevariability，BPV）高者，靶器官损伤严重。（四）联合用药：不同机制的药物联用可抵消副作用，增加降压效应，减少各药用量，减少不良反应。

由于高血压的病因较为复杂，近年来又强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值，联合用药方式较多，如钙拮抗药与ACEI，ACEI与噻嗪类利尿药，-受体阻断药与噻嗪类利尿药联合应用等。其中尤以钙拮抗药与ACEI的联合应用更获好评。（五）个体化治疗：

1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualizedtherapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。谢谢常用公文参考模版常用公文参考模版—通知【指示性通知】关于XXXXXX（拟采取措施）的通知XXXX（主送单位）：根据XXXXXX（依据），为了XXXXXX（目的主旨），经研究，决定XXXXXX（拟采取的措施）。现将有关事项通知如下：一、XXXXXX

二、XXXXXX……（通知的具体内容）

XXXXXX（提出希望和要求）（印章）

XXXX年X月X日【周知性通知】关于成立XXXX（机构）的通知XXXX（主送单位）：为了XXXXXX（目的），根据XXXXXX（依据），决定成立XXXXXX（机构），负责XXXXXX工作。现将有关事项通知如下：一、XXXX（机构）的人员组成

XXXXXX。、XXXX（机构）的主要职责

XXXXXX。

XXXX（机构）下设办公室，负责XXXXXX工作

XXXXXX（其他需要说明的事项）

XXXX年X月X日常用公文参考模版—通报【表彰通报》关于表彰XXX（集体或个人）的通报XXXX（主送单位）：

XXXXXX（表彰奖励对象的先进事迹）。XXXXXX（产生的积极影响和表现出的精神）。为了XXXXXX（目的），根据XXXXXX（依据），经XXXXXX研究，决定对XXX等予以通报表彰。希望XXXXXX（号召向先进学习，提出更高的工作要求和希望）。（公章）

XXXX年X月X日【批评通报》关于XXXXXX问题的通报XXXX（主送单位）：

XXXXXX（通报XXXX违规违纪的事实和做法）。经查，XXXXXX（调查结果）。为了XXXXXX（目的），根据XXXXXX（依据），经研究，XXXXXX（对通报对象的结论和处理意见）。

XXXXXX（警示教育和杜绝措施）。（公章）

XXXX年X月X日常用公文参考模版—通报【情况通报》关于XXXXXX情况的通报XXXX（主送单位）：

XXXX年X月X日，XXXX（单位）在XXXX（地点）发生XXXXXX事故（或事件）。XXXXXX（事故或事件的性质）。为XXXXXX（目的），进一步加强XXXXXX工作，防止此类事故（事件）的发生，现将XXXXXX事故（事件）情况通报如下：一、XXXXXX（事故或事件的原因分析）。二、XXXXXX（对有关单位和人员的处理情况）。三、XXXXXX（应吸取的教训和拟采取的措施等）。（公章）

XXXX年X月X日常用公文参考模版—报告【工作报告】XXXX（单位）关于XXXXX工作情况的报告XXXX（主送单位）：根据XXXXXX要求（或XXX以来），我们XXXXXX（概述工作背景或基本情况），对XXXXXX工作进行了认真总结。现将有关情况报告如下：一、XXXXXX（工作基本情况）。二、XXXXXX（主要做法和成绩）。三、XXXXXX（存在的问题和拟采取的措施）。四、下一步工作安排和思路。特此报告。（公章）

XXXX年X月X日【答复上级询问和交办事项的报告】关于XXXXXX有关情况的报告XXXX（主送单位）：根据XXXXXX要求（或根据XXX批示精神，或根据传来的《XXXXXX》要求），我们对XXXXXX情况进行了认真研究（或我们对XXXXXX问题进行了调查核实）。现将有关情况报告如下：一、XXXXXX（事件的过程、原因等）二、XXXXXX（经调查核实的情况或处理的依据、结果等）。三、XXXXXX（下一步拟采取的措施）特此报告。（公章）

XXXX年X月X日常用公文参考模版—请示（签报）【请求批准的请示》XXXX（单位）关于XXXX（事由）的请示XXXX（主送单位）：为了XXXXXX（目的），根据XXXXXX（依据），我单位拟XXXXXX（意图主旨）。现将有关情况和意见报告如下：一、XXXXXX（基本情况）。二、XXXXXX（请示事项的必要性、可行性及其意义）。三、XXXXXX（具体方案和请示事项）（联系人：XXX，）妥否，请批示。

【请求解决问题的请示》XXX（单位）关于请求协调解决XXXXXX问题的请示XXXX（主送单位）：目前，我公司XXXXXX（遇到的问题或困难）。为了XXXXXX（目的），根据XXXXXX（依据），现就XXXXXX（意图主旨）请示如下：一、XXXXXX（问题的由来）。二、XXXX（问题的不利影响）。三、XXXXXX（解决问题的积极意义）。四、XXXXXX（请示内容，即请求协调解决的问题及解决问题的有关建议）。妥否，请批示。

常用公文参考模版—批复关于XXXX有关问题的批复XXXX（主送单位）：你公司《关于XXXX的请示》（文号）收悉。根据XXXXXX（依据），经研究，同意你们关于XXXXXX（主旨）。请你们在XXXXXX工作中切实加强领导，确保XXXXXX。（公章）

XXXX年X月X日关于XXXXXX有关问题的批复XXXX（主送单位）：你公司《关于XXXX的请示》（文号）收悉。鉴于XXXXXX，根据XXXXXX的有关规定（依据），现就XXXXXX（主旨）有关问题批复如下：一、原则同意XXXXXX。二、XXXXXX（具体要求）。请你们XXXXXX（提出进一步做好此项工作的要求，以及从长远或整体上提出有关要求。）（公章）

XXXX年X月X日常用公文参考模版—会议纪要XXXXXX会议纪要（XXXX年第XX期）

XXXX年X月X日，XXX同志主持召开XXXXXX会议，XXX、XXX等同志（领导）参加了会议。XXX同志传达了XXXXXX精神，通报了XXXXXX有关工作情况，并