慢性乙型肝炎的一线治疗选择

慢性乙型肝炎流行地区慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第一页，共四十页。证据分级（取自GRADE系统）注释符号证据等级

高质量证据进一步的研究结果对目前疗效的评估几乎无影响A

中等质量证据进一步的研究结果可能改变目前对

疗效的评估B

低或非常低质量证据进一步的研究结果可能对目前的疗效评估产生重要影响。目前的疗效评估均不确定C建议等级

强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、假设的患者转归及治疗费用1

较弱建议首选方案及价值可变性大，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多2第二页，共四十页。1992

干扰素alfa-2b被批准用于HBV治疗2002

阿德福韦酯被批准用于HBV治疗2005

恩替卡韦和聚乙二醇干扰素被批准

用于HBV治疗1998

拉米夫定是首个被批准用于HBV治疗的核苷类似物2006

替比夫定被批准用于HBV治疗现有的抗HBV治疗2008

替诺福韦被批准用于HBV治疗第三页，共四十页。治疗目标通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率EASL第四页，共四十页。治疗目标为达到治疗目标

持续抑制HBV复制

（B1）慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化和HCC的危险无肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度较轻EASL第五页，共四十页。治疗适应证HBeAg阳性和阴性患者相同基于三个标准进行联合评价HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝组织活检（或非创伤性指标）显示≥MetavirA2F2EASL第六页，共四十页。治疗适应证：

APASL指南一线治疗原则HBeAg阳性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg阴性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg阳性）0HBeAg阴性个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、

肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、

治疗费用及患者的选择APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.第七页，共四十页。治疗适应证：

EASL指南一线治疗原则HBeAg阳性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标0HBeAg阴性应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.第八页，共四十页。免疫耐受期的HBeAg阳性患者：绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且无可疑肝病及肝病家族史无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，组织学<A2F2无需立即开始治疗EASL治疗适应证需要进行随访的患者第九页，共四十页。治疗终点治疗：必须将HBVDNA降至尽可能低的水平，最好低于实时PCR检测的低限（10~15IU/mL）确保抑制病毒复制，以获得生物化学、组织学改善，防止发生并发症EASL第十页，共四十页。抗病毒药物、应答及研究结果干扰素核苷（酸）类似物第十一页，共四十页。干扰素（IFN）首个被批准用于CHB治疗的药物有效抑制HBV复制，并诱导肝病缓解聚乙二醇干扰素

（2005批准）给药方案更加方便治疗1年后的HBeAg血清转换率最高疗效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.第十二页，共四十页。IFN治疗：优点与缺点优点无耐药性疗程确定应答持久缺点不良反应常见注射给药仅少部分患者应答低病毒载量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第十三页，共四十页。口服抗病毒药物的作用核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选与IFN不同，核苷（酸）类似物口服给药，且几乎无不良反应但是，第一代核苷类似物治疗有发生耐药的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第十四页，共四十页。现有的口服抗病毒药物拉米夫定替比夫定恩替卡韦核苷类阿德福韦替诺福韦核苷酸类ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.第十五页，共四十页。目前治疗结果：1年

HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待

患者比例（%）治疗1年时第十六页，共四十页。目前治疗结果：1年

HBeAg阳性患者的HBe血清转换率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗1年时第十七页，共四十页。目前治疗结果：1年

HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗1年时第十八页，共四十页。

初治患者HBV耐药的累计发生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点累计发生率（%）第十九页，共四十页。治疗策略第二十页，共四十页。三种选择疗程确定的Peg-IFN治疗疗程确定的NUC治疗NUC长期治疗EASL第二十一页，共四十页。疗程确定的Peg-IFN治疗IFN治疗的优点和缺点：Peg-IFN治疗48周HBeAg阳性患者发生HBe血清转换的机会最大（±HBeAg阴性患者获得停药后持续应答的机会最大）：高ALT基线水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL第二十二页，共四十页。疗程确定的NUC治疗适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：高ALT基线水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL第二十三页，共四十页。核苷类似物的选择选择最强效且耐药基因屏障最高的药物替诺福韦或恩替卡韦发生HBe血清转换后延长治疗6~12（更好）个月第二十四页，共四十页。NUC长期治疗适应证：未发生HBe血清转换的HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者第二十五页，共四十页。NUC长期治疗无论选择何种药物，均是维持HBVDNA低于实时PCR检测低限的最佳方案对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗，目前尚无数据显示其优势有专家建议初始联合治疗可用于：高HBVDNA基线水平患者（发生耐药性的可能大）肝硬化患者（如：发生病毒耐药将危及其生命的患者）

NB:NUC长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵第二十六页，共四十页。恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）第二十七页，共四十页。恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年

累积耐药发生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累积耐药发生率（%）第二十八页，共四十页。替诺福韦：HBeAg阳性患者治疗96周时

HBVDNA检测不到*（ITT）双盲随机治疗96周时

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%开放标记*（<400copies/mL）TDF→TDF.基线,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基线,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%继续TDF治疗HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治疗时间（周）第二十九页，共四十页。替诺福韦：HBsAg消失的累计发生率**Kaplan-Meier分析治疗96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672双盲随机开放标记TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治疗时间（周）累计发生率的函数评价第三十页，共四十页。替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗96周时

HBVDNA检测不到*（ITT）治疗96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672双盲随机开放标记*（<400copies/mL）TDF→TDF.基线,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基线,N=125→96周,N=122~89%继续TDF治疗MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治疗时间（周）第三十一页，共四十页。治疗失败原发无应答部分病毒学应答病毒反跳HBV耐药EASL第三十二页，共四十页。替比夫定治疗慢性乙型肝炎：证据研究设计——关键性试验效果安全性耐药性应答的持续时间应答的预测因素亚组分析证据的质量建议第三十三页，共四十页。血清中HBVDNA：PCR阴性时间HBVDNA：

连续的PCR未检测到100908070605040302010001481216202428323640444852治疗时间（周）替比夫定eAg阴性拉米夫定

eAg阴性替比夫定eAg阳性拉米夫定

eAg

阳性百分比第三十四页，共四十页。24周时病毒抑制的程度影响了第52周时的病毒突破率

拉米夫定与替比夫定治疗组联合HBeAg阳性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg阴性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平第三十五页，共四十页。替