血液透析治疗的抗凝选择专家课件

血液透析治疗的抗凝选择血液透析治疗的抗凝选择目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2慢性肾脏疾病（CKD）

——全球性公共健康问题美国*中国**CKD患病率10.0%~13.1%10.8%CKD患病人数2千万1.2亿血液透析人数300,00034万（截止2014年底）ESRD患者年医疗费用$39.5billions¥240billions*USRenalDataSystem.USRDS2010AnnualDataReport.2010.*JosefCoresh.JAMA.2007,298(17):2038-2047.**LuxiaZhang,HaiyanWang.Lancet.2012;379:815-822.中华医学杂志.201534：(95):2748-2753中国：年龄≥18岁的人群，其中北方地区（16.9%[15.1~18.7]）和西南地区（18.3%[16.4~20.4]）高于其他地区ESRD：终末期肾脏疾病慢性肾脏疾病（CKD）

——全球性公共健康问题美国*中维持性血液透析患者数量

将出现持续高速增长的局面中华医学杂志.201534：(95):2748-2753我国慢性CKD患者1.2亿其中3期以上CKD患者1900余万目前仅有34万患者进行血液透析；随着国家医疗保障制度的不断完善，维持性血液透析患者数量将出现持续高速增长的局面《中国血液透析充分性临床实践指南》：维持性血液透析患者数量

将出现持续高速增长的局面中华医学杂志血液透析抗凝治疗的目的孙雪峰.中国血液净化，2008(6):335-337.123预防因血液透析引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病防止血液透析过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血液透析的生物相容性维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施血液透析抗凝治疗的目的孙雪峰.中国血液净化，2008(6):血液透析抗凝治疗的工作流程评估治疗前凝血状态明确抗凝剂的使用禁忌选择抗凝剂种类选择抗凝剂剂量监测凝血状态处理并发症透析治疗前透析过程中透析结束后调整剂量《血液净化标准操作规程》2010版血液透析抗凝治疗的工作流程评估治疗前凝血状态明确抗凝剂的使用我国血液透析抗凝治疗的历程2007年中国7个血液净化中心842例血液透析患者抗凝治疗的流行病学调查结果2010年中国国家卫生部组织专家编制了《血液净化标准操作规程》2012年再次对上述7个血液净化中心1175患者进行了血液透析抗凝治疗的流行病学调查

中华医学会肾脏病学分会2014年血液净化论坛我国血液透析抗凝治疗的历程2007年2010年2012年中2007年（SOP实施前）

我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题结论：肝素为血液透析的主要抗凝剂。各血液净化中心实施血液透析抗凝治疗为经验性用药，缺乏必要凝血监测，抗凝剂使用缺乏标准和规范孙雪峰等.中华医学杂志：2009;89(9):577-581

2007年（SOP实施前）

我国血液透析患者抗凝治疗存在的问调查内容结果抗凝药的应用UFH:71.5%LMWH:26.5%抗凝药的选择不同原发病以及是否合并出血、血栓、血小板减少或血红蛋白低下的患者抗凝剂选择无明显差异抗凝药的剂量合并出血患者肝素剂量减少；合并血栓患者抗凝剂剂量无明显增加凝血指标检测率检测率为45.7%与原发疾病、出血或血栓无明显关联孙雪峰等.中华医学杂志：2009;89(9):577-581

以UFH为主抗凝药选择缺乏个体化抗凝剂的剂量也缺乏个体化凝血指标检测不到一半2007年（SOP实施前）

我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题调查内容结果抗凝药的应用UFH:71.5%抗凝药的选择不同原2010年我国卫生部颁布SOP

规范了血透患者抗凝治疗2010年我国卫生部颁布SOP

规范了血透患者抗凝治疗后SOP时代

血液透析患者LMWH使用比例明显增加HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.后SOP时代

血液透析患者LMWH使用比例明显增加Huang后SOP时代

血液透析患者抗凝药选择趋于个体化HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.后SOP时代

血液透析患者抗凝药选择趋于个体化HuangQ后SOP时代

抗凝药剂量选择趋于规范化、个体化HuangQi,SunXuefeng.ChineseMedicalJournal.2014;127(16):2881-87.后SOP时代

抗凝药剂量选择趋于规范化、个体化HuangQ目前血液透析抗凝治疗的现状：

2007年和2012年的调查结果对比调查内容2007年2012年抗凝药的应用UFH:71.5%LMWH:26.5%LMWH：42.1%抗凝剂的选择不同原发病以及是否合并出血、血栓、血小板减少或血红蛋白低下的患者抗凝剂选择无明显差异糖尿病肾病、合并出血或血红蛋白水平低于90g/L患者LMWH应用比例明显增加抗凝剂的剂量合并出血患者肝素剂量减少；合并血栓患者抗凝剂剂量无明显增加合并出血患者LMWH剂量明显减少；合并血栓患者肝素或LMWH剂量明显高于其他患者凝血指标检测率检测率为45.7%与原发疾病、出血或血栓无明显关联检测率为64%合并出血、血栓患者明显高于其他患者中华医学会肾脏病学分会2014年血液净化论坛

孙雪峰等.中华医学杂志：2009;89(9):577-581

目前血液透析抗凝治疗的现状肝素仍然是最常用的抗凝剂，LMWH应用比例上升；抗凝剂的选择和抗凝剂量更加重视个体化；凝血指标检测率提高（从45.7%上升到64%），且合并出血及血栓患者的检测率明显高于其他患者随着《血液净化标准操作规程》的推广普及，中国血液透析抗凝治疗正逐渐规范，更加重视个体化；但仍需要进一步改进目前血液透析抗凝治疗的现状：

2007年和2012年的调查结目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的选择：LMWHvs.UFH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的LMWH有效性优于UFH、安全性优于UFH

英国108名血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH。观察期UFH2个月+LMWH2个月。结果表明LMWH减少透析患者血栓形成、出血等不良事件发生，拔除针头后出血时间更短（平均出血时间，p<0.004）。KateBramham.NephronClinPract.2008;110:c107-c113.LMWH有效性优于UFH、安全性优于UFH

英荟萃分析显示：

低分子肝素预防体外循环血栓的疗效和UFH相当PalamanerSubashShanthaetal.(2015),PeerJ,/10.7717/peerj.8352015年发表的荟萃分析显示：LMWH组体外循环血栓事件发生率和UFH组无差异荟萃分析显示：

低分子肝素预防体外循环血栓的疗效和UFH相当荟萃分析显示：

低分子肝素出血发生率和UFH相当PalamanerSubashShanthaetal.(2015),PeerJ,/10.7717/peerj.8352015年发表的荟萃分析显示：LMWH组出血事件发生率和UFH组无差异荟萃分析显示：

低分子肝素出血发生率和UFH相当PalamaLordH,JeanN,etal.AmJNephrol.2002;22:58–66LMWH使用方便，透析开始时动脉端注射一次（起始剂量：3500AⅩaIU或4500AⅩaIU），最佳剂量下即可保持整个透析过程中达到有效抗凝活性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平LMWH透析开始时注射一次，

确保整个透析过程中达到有效抗凝活性（Xa）LordH,JeanN,etal.AmJNeLMWH给药更方便UFHLMWH首剂量0.3～0.5mg/kg追加剂量5～10mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）血液透析结束前30～60min停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量治疗前给予60～80U/kg静脉注射无需追加剂量有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果调整剂量《血液净化标准操作规程》2010版LMWH给药更方便UFHLMWH首剂量0.3～0.5mERA-EDTA指南推荐：

血液透析抗凝治疗LMWH更适宜EuropeanBestPracticeGuidelinesExpertGrouponHemodialysis.NephrolDialTransplant.2002;Suppl7:63-71.ERA-EDTA指南推荐：

血液透析抗凝治疗LMWH更适宜E一项前瞻性、随机、多中心研究：

LMWH对脂代谢的影响HD患者n=76LMWH12个月UFH12个月(n=38)

5000-7000ULMWH12个月(n=38)

2500-5000AXaIU36121824（月）透析过程中，分5次检测TC、HDL-C、LDL-C、TG、ApoA1、ApoB、Lp（a）MosesS.Elisaf.AmJNephrol.1997;17:153-157.一项前瞻性、随机、多中心研究：

LMWH对脂代谢的影响HD患LMWH显著改善患者血脂指标（降低LDL-C）76例患者在前12个月使用LMWH可见TC、TG、ApoB显著下降（平均值，p<0.01）在12月-24月内：38例患者继续使用LMWH，TC、TG、ApoB、LDL-C均显著下降（

平均值，p<0.05）余38例患者后12个月换用UFH，所有的脂质指标均无明显变化。MosesS.Elisaf.AmJNephrol.1997;17:153-157.LMWH显著改善患者血脂指标（降低LDL-C）76例患者在前LMWH对糖尿病肾病透析患者脂代谢的影响血脂异常是糖尿病患者CVD主要的风险因素，对于因糖尿病肾病透析的这部分患者，尤其需要考虑肝素类药物对脂代谢的影响。本研究表明LMWH对于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治疗是有利的。Chih-weiYang.AmJNephrol1998;18:384-390.LMWH对糖尿病肾病透析患者脂代谢的影响血脂异常是糖尿病患者合并血脂异常的糖尿病透析患者

长期使用LMWH可显著改善血脂指标

（降低甘油三酯、VLDL、胆固醇/HDL比率）10名台湾糖尿病伴慢性肾衰竭患者，前6个月使用LMWH，可见甘油三酯明显降低34%（From430.4±101.1to283.7±70.3mg/dl，p＜0.05）。后6个月使用UFH，甘油三酯水平回升至起始状态。胆固醇/HDL比率前6个月降低19%（From7.72±1.08to6.24±0.57，p＜0.05）；后6个月进入平台期。Chih-weiYang.AmJNephrol1998;18:384-390.合并血脂异常的糖尿病透析患者

长期使用LMWH可显著改善血脂LMWH对骨代谢的影响ThrombHaemost.1998Sep;80(3):413-7Bhandari等比较了LMWH和UFH对骨母细胞影响发现：LMWH和UFH均可浓度依赖性地抑制骨丘的形成

LMWH和UFH均可浓度依赖性地降低ALP活性发挥同等的抑制作用LMWH的浓度需是UFH的6-8倍提示：使用LMWH发生骨质疏松危险性显著低于UFHLMWH对骨代谢的影响ThrombHaemost.199研究显示LMWH对透析患者醛固酮抑制较UFH小，故引起高钾血症风险低于UFH血钾（mM）血浆醛固酮/肾素活性比血浆醛固酮/肾素活性比（pg/ng/h）能排除肾素活性变化对醛固酮生成的影响C.Hottelart.ArtificialOrgans.1998;22(7):614-617.研究显示LMWH对透析患者醛固酮抑制较UFH小，故引起高钾血常用抗凝剂优缺点：LMWHvs.UFH优点缺点肝素安全，抗凝作用快速消失，经济半衰期短，需要持续输入或间歇给药HIT容易导致骨质疏松、影响脂质代谢LMWH一次给药，不需要监测；HIT及骨病的发生率低对脂质代谢紊乱影响小价格较UFH贵SeminarsinDialysis.2010,23(5):510–515常用抗凝剂优缺点：LMWHvs.UFH优点缺ERA-EDTA指南指出：

血透抗凝优选LMWH（与UFH相比）EuropeanBestPracticeGuidelinesExpertGrouponHemodialysis.NephrolDialTransplant.2002;Suppl7:64.ERA-EDTA指南指出：LMWHs相较于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性优势，LMWH改善脂质代谢、更少高钾血症、更少失血风险ERA-EDTA指南指出：

血透抗凝优选LMWH（与UFH相血液净化标准操作规程(2010版)：抗凝剂的选择抗凝药物患者的凝血状态UFH临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶Ⅲ活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白原定量正常或升高LMWH临床上没有活动性出血性疾病；血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上；血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险3.《血液净化标准操作规程》2010版血液净化标准操作规程（2010版）血液净化标准操作规程(2010版)：抗凝剂的选择抗凝药物患目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的选择：LMWHvs.UFH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的抗凝治疗选择应基于血液透析过程中

体外循环和患者体内的凝血状态孙雪峰.中国血液净化，2008(6):335-337.反映血透过程中体外循环的凝血状态血透管路动脉端：血液刚从患者体内流出检测动脉端血液凝血指标反映血透过程中患者的体内凝血状态血透管路静端：血液刚流经滤器和管路检测静脉端血液凝血指标抗凝治疗选择应基于血液透析过程中

体外循环和患者体内的凝血状监测凝血状态的时机对于第一次进行血液净化的患者治疗前、治疗过程中和结束后，全程监测凝血状态确立合适的抗凝剂剂量对于某个具体患者每次血液净化过程的凝血状态差别不大确定抗凝药物剂量后，无需每次监测，仅需定期（1～3个月）评估采集样本目的透析前动脉端样本了解患者基础凝血状态，指导透析过程中抗凝剂的剂量选择透析中需同时从动脉端和静脉端采集样本静脉端样本了解透析过程中体外循环是否达到充分抗凝动脉端样本了解患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度，是否易于出血透析后动脉端样本了解患者透析结束后凝血状态是否恢复正常，是否具有出血倾向《血液净化标准操作规程》2010版监测凝血状态的时机对于第一次进行血液净化的患者采集样本目的透监测凝血状态后的剂量调整治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样PT、ACT和APTT＞基础值的1.5倍（阿加曲班，枸橼酸）INR＞1.5治疗过程中管路静脉端采集血样PT和ACT＞基础值的2.5倍INR＞2.5APTT＞基础值的3.0倍抗凝剂剂量偏大，应适当减少或停止应用抗凝剂《血液净化标准操作规程》2010版监测凝血状态后的剂量调整治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样监测凝血状态后的剂量调整治疗过程中管路静脉端采集血样PT、ACT和APTT＜基础值的1.5倍INR＜1.5治疗结束后管路动脉端采集血样血小板计数下降（需注意排除HIT）D-dimer水平升高抗凝剂剂量不足，应适当增加抗凝剂剂量《血液净化标准操作规程》2010版监测凝血状态后的剂量调整治疗过程中管路静脉端采集血样抗凝剂剂目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的选择：UFHvs.LMWH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势目录血液透析患者抗凝治疗现状1合理选择抗凝药物2常用抗凝药的依诺肝素4小时内抗Xa活性≥0.4U/l，

确保整个透析过程中达到有效抗凝活性KlingelR,SchwartingA,LotzJ,etal.KidneyBloodPressRes2004;27:211-217.德国一项大规模、多中心临床观察，评估依诺肝素对慢性透析患者疗效和安全性。于透析治疗前、15min、2h和透析结束分别测定抗Ⅹa活性，下图为以50IU/kg动脉端注射时抗Ⅹa活性在透析期间的变化曲线。表明在透析4小时内，依诺肝素能保持≥0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗Ⅹa活性中位数0.81U/l，安全性良好，无出血并发症。n=781（79家透析中心）监测32周依诺肝素4小时内抗Xa活性≥0.4U/l，

确保整个透析过依诺肝素用于透析患者抗凝高效安全（优于UFH）与UFH相比，在透析患者中应用依诺肝素抗凝更少发生出血和血凝块Al-ArrayedS.andSeshadriR.SaudiJKidneyDisTransplant.2002;13(2):146-150依诺肝素用于透析患者抗凝高效安全（优于UFH）与UFH相比，血透患者长期使用（7年）依诺肝素抗凝的

有效性、安全性研究一项前瞻性、干预性临床研究，分三个阶段。共纳入236名患者，随访7年，包括60987个透析疗程。BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.血透患者长期使用（7年）依诺肝素抗凝的

有效性、安全性研究一依诺肝素用于血透患者长期抗凝，高效安全BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.在研究的第二阶段，共有54例血透患者3479例血透次数，血凝块发生率为0.8%出血发生率为0.4%依诺肝素用于血透患者长期抗凝，高效安全BerniehB,依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，

不影响血小板血液透析期间长期运用依诺肝素不影响血小板BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.UFH依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，

不影响血小板血液透析期间依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，

未发现血脂异常

BerniehB,BoobesY,HakimM.R.AI,etal.BloodPruif,2009;27:242-245.血液透析期间长期运用依诺肝素不会导致血脂代谢紊乱UFH依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，

未发现血脂异常不同低分子肝素采用不同的制备工艺普通肝素亚硝酸裂解法制备那屈肝素达肝素依诺肝素亭扎肝素β消除碱水解解聚法β消除肝素酶解聚法LinhardtRJ,GunayNS.Productionandchemicalprocessingoflowmolecularweightheparins.SeminThrombHemost1999;25(3):5-16.不同低分子肝素采用不同的制备工艺普通肝素亚硝酸裂解法制备那屈不同低分子肝素具备不同分子量和抗凝活性低分子肝素平均分子量（道尔顿）抗Xa/IIa活性比依诺肝素45003.6达肝素60002.5那屈肝素43003.2亭扎肝素65001.5GrayE,MulloyB.Biosimilarlowmolecularweightheparinproducts.JThrombHaemost2009;7:1218-21.克赛说明书那屈