药物临床试验的数据记录和质量控制

药物临床试验的

数据记录和质量控制湘雅三医院临床药理中心黄志军Viagra起死死回生1991年4月月，心血血管“新新药”Sildenafil临床研研究正式式宣告失失败1998年3月，Viagra获得美国国FDA的上市许许可一个失败败的“新新药”通通过严谨谨的数据据记录和和质量控控制起死死回Iressa力挽狂澜澜Iressa((Gefitinib)是第第一个获获准上市市治疗晚晚期非小小细胞肺肺癌(NSCLC)的的分子靶靶向药物物但Ⅲ期临临床研究究-ISELC（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）结果果却表明明：无论论对腺癌癌患者，，还是对对其他类类型肺癌癌患者，，吉非替替尼与安安慰剂相相比未能能延长生生存期良好的数数据记录录拯救了了Iressa，，亚组分分析发现现：亚裔裔人群中中，女性性、不吸吸烟的NSCLC患者者接受吉吉非替尼尼治疗的的疗效较较好数据记录录的作用用记录是安安全性、、有效性性的评价价和报告告依据,,也是遵循循GCP的证据据,只只有存在在记录::才能证明明相关行行为发生生过；才能在发发生任何何问题时时追根溯溯源；才能证明明试验是是严格按按照GCP、有有关法规规、SOP及试试验方案案进行的的。Nodocumentisnothing没有记录录就没有有发生数据的要要求试验方案案－原始始记录－－CRF－数据据库-统计报报告-总总结报告告一致性准确性GCP中中关于数数据记录录的内容容（一）第二十七七条研研究者应应保证将将数据真实、准准确、完完整、及及时、合合法地载入病病历和病病例报告告表“真实、、准确””的技巧巧“完整””的定义义多久算““及时””“合法””指的是是什么法法律GCP中中关于数数据记录录的内容容（二））第四十九九条临临床试验验中各种种实验室室数据均均应记录录或将原原始报告告复印件件粘贴在在病例报报告表上上，在正正常范围围内的数数据也应应具体记记录。对显著偏偏离或在在临床可可接受范范围以外外的数据据须加以以核实。检测项项目必须须注明所所采用的的计量单单位常见的问问题（检检验科误误差、标标本溶血血、月经经干扰………）GCP中中关于数数据记录录的内容容（三））第五十三三条数数据管理理的目的的在于把把试验数数据迅速速、完整整、无误误地纳入入报告，，所有涉涉及数据据管理的的各种步步骤均需需记录在在案，以以便对数数据质量量及试验验实施进进行检查查。用适适当的程程序保证证数据库库的保密密性，应应具有计计算机数数据库的的维护和和支持程程序。GCP中中关于数数据记录录的内容容（四））第六十六六条多多中心试试验的计计划和组组织实施施要考虑虑以下各各点：（八）数数据资料料应集中中管理与与分析，，应建立立数据传传递、管管理、核核查与查查询程序序；组长单位位要不要要保留一一联CRF表？？ICH--GCP关于数数据记录录的内容容（一））研究者应应当保证证给申办办者的病病历报告告表和所所有需要要的报告告中的数数据的准准确性、、完整性性、易辩性和及时性性GCP中中来自源源文件的的数据应应当与源源文件一一致，如如由不一一致应作作出解释释研究者//研究机机构应当当按《实实施临床床试验的的基本文文件》所所述和适适用管理理要求保保存试验验文件。。研究者者/研究究机构应应当采取取措施防防止这些些文件的的以外或或过早破破坏ICH--GCP关于数数据记录录的内容容（二））GCP中中数据的的任何改改变或变变更，应应当注明明日期、姓姓名首字字母和说说明（如如有必要要），并应应当使原原来的记记录依然然可见（（即应保保留核查查痕迹））；这同同样适用用于文字字和电子子的改变变或更正正。申办办者应当当向研究究者和//或研究究者指定定的代表表提供关关于进行行这种更更正的指指南。申申办者应应当有书书面的程程序以保保证在CRF中中由申办办者指定定的代表表作出的的改变或或更正是是有记录录的、有有必要的的，并得得到研究究者的认认可。研研究者应应当保留留改变和和更正的的记录基本文件件应当保保留到最最后批准准在一个个ICH地区上上市后至至少2年年，和直直到最后后在一个个ICH地区没没有未决决的或仍仍在考虑虑的上市市应用，，或试验验用药品品的临床床研究正正式停止止后至少少已过去去2年。。但是，，如果适适用的管管理要求求需要或或申办者者签署的的协议需需要，这这些文件件应当被被保存更更长时间间。申办办者有责责任统制制研究者者/研究究机构，，到什么么时候这这些文件件不必再再保存根据监察察员、稽稽查员、、IRB/IEC或管管理当局局的要求求，研究究者/研研究机构构应当提提供他们们查阅所所需的与与试验有有关的全全部记录录。ICH--GCP关于数数据记录录的内容容（三））数据记录录检查时时的常见见问题几点区别别：违规与不不规范的的区别造假与不不严谨的的区别未做与不不完整的的区别组织与个个人行为为区别GCP核查存在在主要数数据问题题无原始病病历或原原始病历历中无记记录（缺缺或不全全）检验结果果不能溯溯源（检检验数据据、心电电图、X光片……）无统计计计划书和和统计报报告或数数据管理理无序知情同意意书缺失失或签署署存在问问题知情同意意书知情同意意书丢失失或不完完整，且且无合理理解释未签署知知情同意意书就进进行研究究，或先先纳入、、后签署署应用错误误或非母母语的知知情同意意书版本本或其内内容不合合乎要求求未按伦理理委员会会的要求求修改知知情同意意书受试者//研究者者未签署署日期受试者与与研究者者笔迹相相同或多多位受试试者笔迹迹一致未提供副副本给受受试者原始病历历不能提供供住院病病历住院病历历中无任任何与药药物临床床试验有有关的记记录或记记录不全全无用药处处方及起起止日期期无不良事事件观察察及记录录门诊受试试者无门门诊记录录

依据原始始文件及时、完完整、准准确清晰、易易认、采采用黑色色圆珠笔笔注意：逻逻辑性(不良事件件&合并用药药)多选挑一一(是&否)不可空格格CRF表的填写写

更改有原原始数据据支持在错误上上划横杠杠、旁加加正确内内容研究者签签署姓名名和日期期监查员确确保CRF与原始资资料相一一致CRF表的更正正常见错误误：涂黑黑、画圈圈、刮擦擦或涂改改后不签签名或不不注明日日期等检查结果果溯源检验报告告溯源住院病历历中未查查见原始始报告单单检验室未未查见书书面或电电子文档档检验室书书面文档档极不规规范（废废纸记录录，无关关记录纸纸背面潦潦草记录录、记录录不完整整…）检验报告告复印件件缺页眉眉（无姓姓名、时时间、机机印改为为手写……）时序性不不一致或或多处涂涂改检验单连连号大量检验验单不粘粘贴或无无序粘贴贴－“混混水摸鱼鱼”检查结果果溯源心电图结结果溯源源未保存图图谱，解解释结果果正常故故未保留留或图谱谱全给受受试者。。部分图谱谱缺患者者姓名、、检查时时间及结结果分析析。图谱文字字本为机机打，但但裁减后后改为手手写。胃镜检查查无原始始报告单单无药物管管理相关关记录或或记录不不完整试验用药药接收、、发放、、回收数数量不符符药物分发发不当回收药品品数量异异常接收药物物不核对对或不登登记厂家家、批号号、效期期试验用药药检验报报告所检检批号非非临床用用药批号号药物储存存不当过期药物物仍用于于临床试试验试验结束束后在试试验中心心仍查见见试验用用药

药物管理理不良事件件记录原始病历历中无AE记录录AE未记记录于CRF中中（肝酶酶异常、、异常心心电图记记为正常常）原始病历历和CRF记录录不符日记卡记记录的AE未在在CRF或/和和原始病病历中记记录不按规定定报告SAE药物临床床试验的的质量控控制新药临床床试验质质量的重重要性质量信誉品牌效益……没有了““1”，后面的的“0”就不存在在什么意意义了新药临床床试验必必须实施施质量控控制临床试验验特别是是多中心心临床试试验是一一个复杂杂过程，，其质量量控制是是临床试试验结果果可靠的的保证；；申办者、、研究者者甚至监监督管理理者只注注重提供供药品和和研究经经费以及及资料总总结两个个方面，，缺乏临临床试验验过程中中的质量量控制和和监督，，这是我我国临床床试验难难以与国国际接轨轨的重要要原因之之一。临床试验验质量控控制的定定义（ClinicalTrailQualityControl)系指用以以保证新新药临床床试验质质量符合合要求、、达到研研究目标标、遵循循GCP规范的的的技术术规程质量保证证系统和和质量控控制质量保证证系统质控稽查SOPGCP第27条条规定：：“申办办者应建建立对临临床试验验的质量控制制和质量量保证系系统，可组织织对临床床试验的的稽查以以保证质质量。””质量保证证：所有那些些计划性性和系统统性行为为的措施施，以保保证临床床试验的的开展符符合GCP和有关法法规。质量控制制：质量保证证系统中中，为达达到临床床试验某某一质量量要求所所采取的的具体操操作操作作技术合合实施的的行为。。新药临床床试验质质量控制制遵循原原则应遵循三三个基本本原则::伦理原则则；科学原则则（统计计学、随随即、盲盲法）；；法律、法法规GCP中中关于质质量控制制的内容容（一））GCP——药药物临临床试验验质量管管理规范范第二条药药物临临床试验验质量管管理规范范是临床床试验全全过程的的标准规规定，包包括方案案设计、、组织实实施、监监查、稽稽查、记记录、分分析总结结和报告告。GCP中中关于质质量控制制的内容容（二））第二十八八条研研究者应应接受申申办者派派遣的监监查员或或稽查员员的监查查和稽查查及药品品监督管管理部门门的稽查查和视察察，确保保临床试试验的质质量。第三十九九条申申办者应应建立对对临床试试验的质质量控制制和质量量保证系系统，可可组织对对临床试试验的稽稽查以保保证质量量。GCP中中关于质质量控制制的内容容（三））第六十一一条申申办者及及研究者者均应履履行各自自职责，，并严格格遵循临临床试验验方案，，采用标标准操作作规程，，以保证证临床试试验的质质量控制制和质量量保证系系统的实实施。第六十二二条临临床试验验中有关关所有观观察结果果和发现现都应加加以核实实，在数数据处理理的每一一阶段必必须进行行质量控控制，以以保证数数据完整整、准确确、真实实、可靠靠。GCP中中关于质质量控制制的内容容（四））第六十三三条药药品监督督管理部部门、申申办者可可委托稽稽查人员员对临床床试验相相关活动动和文件件进行系系统性检检查，以以评价试试验是否否按照试试验方案案、标准准操作规规程以及及相关法法规要求求进行，，试验数数据是否否及时、、真实、、准确、、完整地地记录。。稽查应应由不直直接涉及及该临床床试验的的人员执执行。GCP中中关于质质量控制制的内容容（五））第六十四四条药药品监督督管理部部门应对对研究者者与申办办者在实实施试验验中各自自的任务务与执行行状况进进行视察察。参加加临床试试验的医医疗机构构和实验验室的有有关资料料及文件件(包括括病历))均应接接受药品品监督管管理部门门的视察察。ICH--GCP关于质质量控制制的内容容（一））申办者负负责按照照书面SOP执执行和维维持质量量保证和和质量控控制系统统，保证证试验的的实施和和数据的的产生、、记录和和报告询询询试验验方案、、GCP、及适适用的管管理要求求。申办者有有责任保保护各有有关方面面的协议议，保证证申办者者以检查查和稽查查为目的的的直接接访问。。各有关关试验单单位、源源数据//文件、、报告，，以及保保证国内内和国外外管理当当局的视视察。ICH--GCP关于质质量控制制的内容容（二））在数据处处理的每每一阶段段都应当当有质量量控制，，以保证证所有的的数据是是可靠的的并已经经得到正正确处理理。申办者和和研究者者/研究究机构以以及参加加临床试试验的其其他方应应当订立立书面协协议；协协议可以以是方案案的一部部分，也也可以上上单独的的协议。。新药临床床试验质质量控制制体系人员组成成标准操作作规范的的制定质量体系系的运作作QC监查monitor稽查audit检查inspection监查员稽查员SFDA/PDA检查员申办者研究者质量记录SOPs质量保证证体系QualityAssuranceSystem质量控制制体系人人员组成成1.医疗疗机构管管理和研研究人员员2.监查员（（Monitor)3.稽查员（（Audit）4.视察（Inspection）医疗机构构的管理理和研究究人员临床试验验项目负负责医生生临床专业业负责人人/专业质控控员机构办公公室的专专职质控控员临床试验验项目负负责医生生一级质控控临床实验验方案的的讨论与与培训临床试验验中受试试者的入入选/筛筛选的把把握观察指标标的记录录和CRF表的的填写检检查临床试验验进度及及协调研研究各方方反馈、整整顿和上上下沟通通临床专业业负责人人/专业业质控员员二级质控控了解临床床试验的的总体进进展抽查受试试者的入入选/筛筛选情况况抽查观察察指标的的记录等等掌握严重重不良事事件发生生的全部部情况反馈、整整顿和上上下沟通通机构办公公室的专专职质控控员三级质控控详细登记记每个临临床试验验项目信信息抽查受试试者的入入选/筛筛选情况况抽查观察察指标的的记录等等检查严重重不良事事件的全全部情况况反馈、整整顿和上上下沟通通设立监查查员的意意义实施GCP管理有多多个环节节。在整整个过程程中除了了研究者者和申办办者的认认真努力力外，按按照GCP的要求设设立监察察员。并并切实执执行其职职责是至至关重要要的。通过监察察使申办办者得以以随时了了解试验验执行过过程中的的情况，，及时发发现和改改正存在在的问题题，从而而在最大大程度上上控制临临床试验验的质量量监查员的的工作监查员访访视SOP检查内容容（检察察院的职职责）临床试验验监查报报告内容容临床试验验稽查稽查是指指有药政政监督管管理部门门、申办办者委托托不直接接涉及该该临床试试验人员员所进行行的一种种系统性性检查；；用以判断断某一临临床试验验的实施施、数据据的记录录和分析析是否与与试验方方案、药药物临床床试验规规范与法法规要求求相符；；稽查是临临床试验验质量控控制中不不可缺少少的重要要部分。临床试验验稽查的的意义良好的临临床试验验稽查需需要投入入充分的的时间。。极差不不是简单单地访问问试验单单位，再再粗略写写份报告告。而是是应充分分计划，，认真记记录。用用从稽查查得到的的数据来来评估临临床进行行的有效效性和可可靠性，，并确定定今后的的进行趋趋势；稽查结果果有助于于发现不不合格的的数据，，改进临临床试验验进程，，明确是是否需