生物制药工艺学

生物制药工艺学华东医药王雪峰讲者的个人信息来自杭州华东医药发酵工程实验室，从事微生物发酵药物开发研究。通讯地址：杭州市莫干山路866号，310011电子邮件：开始之前的几点看法教科书是引导我们进入知识殿堂的手杖，但是尽信书则不如无书。兼听则明，偏听则暗。从图书馆、互联网、社会实践中更广泛的获取有关知识的信息。知识并没有沟壑。举一反三，触类旁通是提高我们自己的有效途径。从SARS看生物制药SARS病毒结构图疫情发展和研究历程2002年11月，广东河源出现首例疫情03年2月18日，中国疾控中心称病原基本确定为衣原体。3月10日，香港大学从标本中发现了SARS病毒4月11日，加拿大BritishColumbiaCancerAgency破译了怀疑与非典型肺炎有关的冠状病毒基因。4月17日，荷兰Erasmus大学完成对SRAS病毒的最后确定。与病毒的斗争发现病毒：病毒快速检测方法的建立间接免疫荧光法

与病毒的斗争预防病毒：SARS病毒疫苗的研制从非典型肺炎患者标本中分离获得病毒株通过电镜、血清学以及RT-PCR技术进行病毒鉴定运用细胞培养技术大量制备SARS冠状病毒.进行灭活处理获得SARS灭活疫苗与病毒的斗争药物治疗抗病毒药物：重组干扰素

细胞提取mRNA——反转录cDNA——质粒重组——高表达cDNA筛选——宿主（大肠杆菌或者酵母菌）克隆——菌种发酵——产物提取——纯化免疫增强药物：胸腺肽，丙种球蛋白糖皮质激素：甲泼尼龙/泼尼松/氢化泼尼松

薯蓣皂素提取——多步合成得甾体底物——微生物发酵生物转化（11β－羟基化）得氢化强的松——微生物生物转化得氢化泼尼松

抗菌药物：大环内酯类、内酰氨类抗生素等有关范畴与定义广义生物制药狭义生物制药（现代生物技术制药）以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，利用新的生物技术方法（主要是基因工程技术），进行生产，作为治疗、诊断等用途的多肽和蛋白质类药物、疫苗等药品的过程，包括基因工程药物、基因工程疫苗、克隆抗体制药等现代生物技术制药传统发酵制药生物化学制药天然产物制药广义生物制药生物药物的分类按照药物化学本质按照来源按照功能用途

生物药物的发展历程1922年，班廷及其助手贝斯特分离提纯出胰岛素，并成功地应用于治疗糖尿病。1924

年，卡尔美特和介林发明预防结核病的“卡介苗”。1928年，弗莱明发现青霉素对细菌的抑制作用。弗洛里和钱恩提纯了青霉素，并在实验和临床上证实了青霉素的疗效。1965年，中科院上海生化所、上海有机所和北大共同协作，用化学法合成了牛胰岛素，这是世界上首次人工合成的一种蛋白质。1982年，重组人胰岛素上市，为全球首个采用重组NDA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。

1986年，首个单克隆抗体药物--莫罗单抗-CD3获得了FDA的批准。同年，首个基于病毒蛋白质基因序列重组而产生的疫苗产品—重组乙型肝炎疫苗上市1996年7月5日，首个从体细胞克隆成功的哺乳动物多利羊诞生2000年，世界上第一个反义寡核苷酸药物“Vitravene”上市，为世界首个基因治疗药物。2006年，宫颈癌疫苗上市，这是人类研制成功的第1种癌症疫苗。全球生物制药产业发展现状产业发展迅速,总体份额较低排名

产品名

适应症

销售商

销售额(亿美圆)

——————————————————————1

立普妥

高胆固醇症

辉瑞

1292

波利维

心血管疾病

百时美施贵宝/

59

赛诺菲-安万特3

耐信

胃溃疡

阿斯利康

574

舒利迭

哮喘

葛兰素史克

565

舒降之

高胆固醇症

默克

536

络洛喜

高血压

辉瑞

507

再普乐

精神分裂症

礼来

478

维思通

精神分裂症

强生

409

PREVACID

胃溃疡

雅倍/武田

4010

怡诺思

抑郁症

惠氏

382005年最畅销的生物技术药物，安进公司的EPO销售额约24亿美圆，不足最后一名的70%。2005世界十大畅销药排名生物制药技术发展现状研发风险巨大

事例：FDA对Erbitux的拒绝批准事件R&D投入比例高

2005年，安进公司R&D比例为19.2%，增幅38%产品类型和治疗领域快速增加对传统制药领域影响日趋深刻

FDA要求新药必须递交基因组学研究报告研发中生物技术药物的类型分布研发中生物技术药物的治疗领域分布能否赶超？—国内生物制药现状存在的问题研发能力薄弱，低水平重复居多仅如干扰素a-2b的生产厂家就达16家知识产权保护薄弱，自主知识产权产品缺乏。迄今列入一类新药的仅有5个知识-技术-产业的转移链条运行不畅华东医药的技术创新要么唯一，要么第一

发酵虫草菌粉，中药一类新药环孢素，国内首家，全球第二家阿卡波糖，国内独家，6年保护期匹格列酮，一类新药创新战略专注专科特殊用药环孢素FTY720麦考酚酸酯

FK506米唑立宾雷帕霉素免疫抑制剂系列产品阿卡波糖吡格列酮伏格列波糖糖尿病药物系列产品创新的层面工艺改革技术创新产品创新理论创新华东的现况华东在生物制药方面的核心创新能力微生物发酵制药技术

菌种选育技术发酵控制技术新型分离介质和分离技术应用基因工程药物和技术研究

表达载体的构建技术蛋白质纯化与复性技术创新中药技术研究

中药新化合物单体的研究植物内生真菌代谢活性物的研究取得的部分成果包括环孢素、阿卡波糖等部分产品发酵水平居于国际先进地位。其中环孢素发酵工艺改进获得2005年国家科技进步二等奖。基因工程药物BMP2取得表达载体的自主知识产权，列入国家863项目和高新技术产业化项目。中药新化合物单体川陈皮素，多氧甲基黄酮进入临床前研究阶段。萝芙木内生真菌代谢产物—多节孢酯进入临床前研究阶段。华东的认识：立足现实，做好技术创新层面的工作，推动企业发展。循序渐进，以技术创新带动有自主知识产权产品的创新。立足国内医药资源，寻找传统医药与新医药技术、学科的交汇点，求得自主创新的突破。环孢素发酵工艺改进的研究丙氨酸消旋酶环孢素合成酶丙氨酸D-SKP线状11肽环孢素环化培养基环孢素合成酶非甲基氨基酸活化，接入肽链甲基氨基酸不能活化，并强烈抑制肽链延伸环孢素的合成模式合成的限制步骤肽链延伸研究路线去甲基