ADAEASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考课件

由2008ADA/EASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考由2008ADA/EASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类b

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗

+二甲双胍+/−格列酮类

a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11明确的风险提示2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步

生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步

生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+

吡格列酮

-无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素DiabetesCare2008(31)2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时间健康人胰岛素和血糖曲线

3020100789101112123456789A.M.PType2DMInsulinTherapy:‘Basal–insulin’Initiation“Thepredominantabnormality…isaraised‘basal’plasma-glucose…thelogicalinitialtherapyshouldbetolowerthebasalplasmaglucosetonormal…basalinsulinsupplementcanbeprovided…bysingle,dailyinjectionofaverylong-actinginsulin.”

HolmanandTurner1972“最主要的异常是…基础血糖升高…合理的初始治疗应该是把基础血糖降低…基础胰岛素应该是每天一次注射，作用时间长的胰岛素”人类对于基础胰岛素的渴望由来已久Type2DMInsulinTherapy:‘B时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者（未治疗）正常进餐进餐进餐201510

5

0血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础

2型糖尿病患者（来得时治疗后）来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”时间(h)400300200100066101418222血07版《中国2型糖尿病防治指南》指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a.持续作用24小时b.平稳无峰c.低血糖发生率显著低07版《中国2型糖尿病防治指南》指南明确了“理想的基础胰岛素NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？选择理想的基础胰岛素NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？选择理想的基础胰岛素甘精胰岛素是目前使空腹血糖“安全达标”

最好的胰岛素

时间（小时）4.03.02.01.00

0 4 8 12 16 2024mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.平稳无峰作用24小时稳定控制血糖甘精胰岛素甘精胰岛素是目前使空腹血糖“安全达标”

最好的胰岛素

时间

Treat-to-Target（n＝765）：多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreNPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×020406061014182226hrs38U10U正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)预混胰岛素餐前低血糖夜间低血糖预混胰岛素比例固定,顾此失彼020406061014182226hrs38U10U正常NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？××NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×0204060正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)餐时胰岛素甘精胰岛素早餐晚餐午餐睡前基础+餐时---个体化治疗Adaptedfrom:1.LeahyJL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc.;2002.2.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.甘精胰岛素—唯一理想的基础胰岛素基础胰岛素为核心的治疗0204060正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)餐时胰2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标1

2

3

4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.来得时®

+OAD来得时®

+1R来得时®

+2R来得时®

+3ROAD单用或联合治疗基础胰岛素一天一次（优化）基础+1针速效（餐后血糖波动最大的1餐前）饮食和运动HbAIC未控制时间基础+2针速效（餐后血糖波动最大的2餐前）基础+3针速效HbAIC未控制，FBG达标基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石1234D1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.门诊病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨1→2→3→41←2←3←4DiabetesMet基础胰岛素起始治疗方案是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前提和基础是控制好基础血糖、改善全天血糖谱，实现A1c<7.0%的基础和根本一级国际指南（共性）：

2008ADA/EASD共识指出以基础胰岛素作为核心治疗方案二级中国2007版指南（个性）：“一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药”基础胰岛素起始治疗方案是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前GersteinHC,etal.DiabetMed.2006;23(7):736-742

.入组对象:2型糖尿病患者(HbA1c

7.5-11%),0－2种口服降糖药治疗

随机分组:一组(n=206),加用来得时;

一组(n=199),增加口服药剂量来得时®+OAD组优化OAD组%44%+61%

27%P＝0.002连续2次A1C≤7％的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%P＝NS不增加低血糖事件患者百分比%来得时®+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199OAD控制不佳,加用基础胰岛素后

—更多A1C达标,更少低血糖GersteinHC,etal.DiabetMed空腹血糖正常化是

胰岛素个体化治疗的先决条件三餐后均正常餐时无需增加药物三餐后均高+3餐时口服药或3R仅2主餐后高+2餐时口服药或2R仅1主餐后高+1餐时口服药或1R“水落船低”空腹血糖正常化是

胰岛素个体化治疗的先决条件三餐后均正常三餐口服药+1针来得时治疗未达标，下一步治疗方案:在基础胰岛素治疗基础上可给予餐时胰岛素治疗ELEONOR研究ELEONOR研究ELEONOR：研究设计24周240名2型糖尿病患者FPG<126FPG<1268-16wksOptimization确定餐后血糖高峰餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素(Apidra®)餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素(Apidra®)ScientificCommittee:S.DelPrato,A.Nicolucci,G.VespasianiCoordinatingInvestigator:S.DelPrato4002000血糖(mg/dl)7PM7AM 7甘精胰岛素甘精胰岛素二甲双胍最大治疗剂量ELEONOR：研究设计24周240名2型FPGFPG8-ELEONOR：研究结果组1(n=91)开始甘精胰岛素

开始谷赖胰岛素

终点8.8±1.0% 7.8±0.9% 7.1±0.7% -1.7%组2(n=109)开始甘精胰岛素

开始谷赖胰岛素

终点8.9±0.9% 7.8±0.9% 7.0±0.7% -1.9%HbA1C降低ScientificCommittee:S.DelPrato,A.Nicolucci,G.VespasianiCoordinatingInvestigator:S.DelPrato明显改善血糖控制和HbA1C达标ELEONOR：研究结果组1(n=91组1组2DelPratoSetal.EASD20089.06.57.07.58.08.501236（周）HbA1C(%)ADA/EASD控制目标20406080100达到HbA1C<7.0的患者例数(%)51%55%0p=NS来得时®

+OHAs来得时®+1次Apidra®+OHAs4名患者出现了

5次严重的低血糖组1组2ELEONOR:研究结果有效改善HbA1C，低血糖事件更少组1DelPratoSetal.EASD2008ELEONOR：结论注射一次Apidra®

可明显改善HbA1C半数以上研究对象实现HbA1C<7%严重低血糖发生率很低胰岛素给药方案更灵活DelPratoetal.EASD2008,AbstractA-08-2874-EASD

ELEONOR：结论注射一次Apidra®可明显改善HbFirststudysupportingBasalPlusapproach

——OPALstudyFirststudysupportingBasalP人口基线资料参数早餐组(n=162)主餐组(n=154)性别男性／女性(%)56/4457/43年龄(years)63±9.264±9.1BMI(kg/m²)31.6±5.230.9±5.0病程(years)10.6±7.110.4±7.0持续OAD平均治疗时间

(years)8.5±6.58.3±5.5持续来得时平均治疗时间(years)2.3±2.51.9±1.6HbA1c(%)7.4±0.77.3±0.7

FBG(mmol/L)6.0±0.75.9±0.8

(mg/dL)108±13106±14Per-protocolanalysisset(N=316);dataarepresentedasmean±SD;exceptgender(%)人口基线资料参数早餐组主餐组性别男性／女分层筛选期

1–3周主餐晚餐午餐早餐入组前筛选

1–2周甘精胰岛素+OAD入组标准T2DMHbA1c>6.5–9%入组前已使用来得时+OADs3个月以上FBG120mg/dL调整目标值:

2h

餐后血糖:135mg/dLFBG:100mg/dL治疗期24周随访1周主餐组

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素早餐组

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour餐后BGFBG=空腹血糖;OAD=口服降糖药OPAL研究设计Insulincongress2007:LMetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):1-A896193-OR.

分层筛选期

1–3周主餐晚餐午餐早餐入组前筛选

1–2

有效降低HbA1c到<7%Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316)基线终点7.357.037.296.94全部主餐组7.07.4HbA1c(%)p<0.0001p<0.00017.326.99早餐组p<0.0001有效降低HbA1c到<7%Ca在早餐/在主餐+1针餐时速效胰岛素,

都能有效降低HbA1c–0.5–0.4–0.3–0.2–0.10.0早餐组主餐组较基线HbA1c

变化(%)Δ*=0.048**0.31*0.36**AdjustedmeanscalculatedusingANCOVAwithstratumandtreatmentgroup

asfixedeffectsandHbA1cbaselinevaluesascovariate;equivalencewasestablishedifthe95%confidencelimitswerebetweentheinterval]-0.4,0.4[**Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316),95%confidencelimits=[–0.115,0.211];p<0.0001forequivalence(ANCOVA)在早餐/在主餐+1针餐时速效胰岛素,

都能有效降低Hb治疗终点：主餐组有1/3患者达到了HbA1c≤6.5%27.833.8HbA1c

6.5%的患者比例

(%)

0510152025303540p=0.21Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316)N=45N=52早餐组主餐组治疗终点：主餐组有1/3患者达到了HbA1c≤6.5%27.不同基线水平的HbA1c

终点达到≤6.5%的患者比率基线HbA1c>6.5%;≤7.0%基线

HbA1c>7.0%;≤9.0%36.850.0HbA1c6.5%的患者比例

(%)0510152025303540p=0.5945505525.026.9p=0.25N=14N=23N=31N=29早餐组主餐组不同基线水平的HbA1c

终点达到≤6.5%的患者比率基线早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=100);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

早餐后2h午餐后2h晚餐后2h3:00a.m.早餐前午餐前晚餐前睡前100120140160180血糖(mg/dL)8.910.011.1血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

*†****早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=34);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

3:00a.m.1001201401601808.910.011.1†**早餐后2h午餐后2h晚餐后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mg/dL)血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=71);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

3:00a.m.1001201401601808.910.011.1†**†早餐后2h午餐后2h晚餐后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mg/dL)血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated胰岛素剂量改变基线*终点基线*终点早餐组主餐组胰岛素剂量

(U)5311132527122705101520253035餐时速效胰岛素基础胰岛素来得时Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316);dataaremean*Forinsulinglulisine:startingdose胰岛素剂量改变基线*早餐组胰岛素剂量(U)53111325安全性:两组低血糖发生率相似*0123456全部低血糖被证实的低血糖†被证实的症状性低血糖†严重低血糖被证实的夜间低血糖†低血糖事件数（件/人/年）4.765.342.723.690.010.032.552.580.270.52p=0.70p=0.31p=0.27p=0.18p=0.97*Calculatedforthesafetyanalysisset(N=393);

†bloodglucose≤60mg/dL(3.3mmol/L)早餐组主餐组安全性:两组低血糖发生率相似*0123456全部低血糖被证餐前/餐后2-h血糖平均变化(95%CI)*p<0.05基线-终点的血糖变化(mmol/l)

(mg/dl)

*******FBG早餐后2-hLunch午餐后2-h午餐晚餐后2-h睡前03:00-2.2-1.10-40-200****餐前/餐后2-h血糖平均变化(95%CI)*p<0.结果：对于来得时+OAD治疗3个月以上T2DM患者，FBG120mg/Dl，HbA1c>6.5–9%的患者，基于治疗满意度、顺应性考虑，给予继续补充1针餐时速效胰岛素，可有效改善HbA1c和PPG水平，实现安全达标。结论：

“OAD

+1针基础+1针餐时速效胰岛素”的治疗方案，为“基础胰岛素+OAD”治疗血糖控制不理想的T2DM患者，提供了简单、有效的下一步强化治疗方案！临床启示结果：临床启示1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.门诊病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetab强化治疗以及之后的治疗策略基础加3次速效胰岛素是合理的强化治疗强化之后一定要变为预混胰岛素吗？强化治疗以及之后的治疗策略基础加3次速效胰岛素是合理的强化治1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.门诊病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabR020406061014182226hrs38U10U正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)预混胰岛素餐前低血糖夜间低血糖甘精胰岛素预混胰岛素容易引起餐前和夜间低血糖020406061014182226hrs38U10U正常T

reat-To-Targethypoglycemiah低血糖低血糖是血糖达标的最大障碍Treat-To-Targethypoglycemiah许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心患者出于对低血糖的恐惧，有可能以牺牲血糖控制为代价，减少低血糖的发生Shiu等人的研究表明，有高达19.2%的患者为了避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007

低血糖是血糖达标的最大障碍WildD,vonMaltzahnR,BrohanE,etal.Acriticalreviewoftheliteratureonfearofhypoglycemiaindiabetes:Implicationsfordiabetesmanagementandpatienteducation.PatientEducCouns.2007;68(1):10-5.许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样CryerPE,DavisSN,ShamoonH.HypoglycemiainDiabetes.DiabetesCare，2003，26:1902-1912.

一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处！CryerPE,DavisSN,ShamoonH.Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish,betheypatientsordoctors.Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes,buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains-------E.P.Joslin1923InsulinisadoubleedgeswordwithoneedgebluntandotheroneSharpInsulinisaremedyprimarily在良好的血糖控制

与低风险的低血糖之间取得平衡低血糖危险性低血糖发生率%事件数/病人▪年血糖控制HbA1c(<6.5%或7.0%）达标率GSCI®:GlucoseSafeControlIndex血糖安全控制指数（血糖安全达标指数）HbA1c达标率低血糖危险性GSCI

®

=在良好的血糖控制

与低风险的低血糖之间取得平衡低来得时＋OADvs.预混胰岛素：LAPTOP研究

LAPTOP

来得时+OAD预混30Rp值疗效HbA1C下降绝对值(%)-1.64-1.310.0003体重增加(Kg)1.42.1<0.08安全确证的低血糖‡(events/ptyr)4.079.87<0.0001剂量研究终点的胰岛素剂量(IU)28.264.5-方便方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便

2.复杂JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9一项多中心、开放研究(T=24周),

364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30Rbid-59%-0.33%来得时＋OADvs.预混胰岛素：LAPTOP研究LAPTGINGER:研究目的与研究设计研究目的：明确甘精胰岛素

+3次Apidra®的强化胰岛素治疗方案——“基础追加”的有效性优于每天2次预混胰岛素的治疗方案比较预混胰岛素与基础追加治疗方案：血糖数值HbA1C达标率低血糖事件晚期糖尿病并发症的改变体重、体重指数生活质量/治疗满意度研究设计：52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者FritscheAetal.EASD2008,AbstractA-08-2045-EASD

GINGER:研究目的与研究设计研究目的：FritschGINGER：研究流程甘精胰岛素+3次Apidra®(n=153)

资格审查期–8周52周–2周YHbA1C7.5-11.0%每天2次预混胰岛素(n=157)0周筛选期治疗期

+继续OAD

+继续OADRn=401n=310FritscheAetal.EASD2008,AbstractA-08-2045-EASD

GINGER：研究流程甘精胰岛素+3次Apidra®GINGER：研究结果p

=

0.0001FritscheAetal.EASD2008,AbstractA-08-2045-EASD

时间(周)0102030405060HbA1C(%)6,66,87,07,27,47,67,88,08,28,48,68,89,0预混胰岛素

Apidra®+甘精胰岛素基础追加治疗血糖控制更有效GINGER：研究结果p

=

0.0001FritscheHbA1C<7%的患者(%)47%28%FritscheAetal.EASD2008,AbstractA-08-2045-EASD10203040050基础追加预混5101520250p=0.2385低血糖事件/患者/年1418.5基础追加预混

疗效更佳且低血糖事件更少GINGER：研究结果P<0.0001HbA1C<7%的患者(%)47%28%FritscheGINGER：结论甘精胰岛素+Apidra®(基础追加)组的血糖控制优于预混胰岛素组血糖控制改善并不伴随低血糖发生率升高FritscheAetal.EASD2008,AbstractA-08-2045-EASDGINGER：结论FritscheAetal.EASADAEASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考课件ADAEASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考课件12周研究结果:证实Lantus安全达标率更高卜石,杨文英教授等,中华医学杂志2007年11月27日第87卷第44期-54%-78%每日2次预混胰岛素治疗的2型糖尿病患者转为每日1次来得时联合OAD可以达到血糖控制,安全性更高.FBG(mmol/L)HbA1c(%)12周研究结果:证实Lantus安全达标率更高卜石,杨文英HammerStudyHammerStudy应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者基于日常临床实践改用甘精胰岛素联合口服降糖药对血糖控制的研究HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者基于日常临床实践改用甘研究背景介绍对于很多患者来说，单用预混胰岛素不足以达到血糖充分控制每天变异很大应用预混胰岛素优化空腹血糖控制可导致增加低血糖的风险患者的生活方式不够灵活HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.研究背景介绍对于很多患者来说，单用预混胰岛素HammerH研究目的本观察性研究的目的是评价应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药在日常临床实践中的疗效和安全性HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.研究目的本观察性研究的目的是评价应用预混胰岛素控制不佳的２型HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.研究设计入组患者:5045中心数:1791平均病程:8.7年平均FBG:10mmol/L平均餐后BG:10.8mg/dl平均HbA1c:8.3%在德国进行的多中心,开放,非干预临床研究,2007年12月发表在著名的”ClinicalPractice”杂志上HammerH,KlingeA.IntJClin纳入排除标准纳入标准:使用预混胰岛素联用或未联用口服降糖药的2型糖尿病患者医生和患者决定是否由”预混胰岛素”转换为”甘精胰岛素,转换的原因如下:预混胰岛素疗效不佳(68.8%),

频繁发生低血糖(入组前3个月发生低血糖平均次数为5±4.2次,23.5%,n=1306),患者想要更加灵活的生活方式(55.6%),能够放弃餐间甜点(37.1%),各种原因导致的胰岛素混匀不佳(13.7%)预混胰岛素治疗耐受性不好(13.3%).

排除标准:对甘精胰岛素及其成份过敏者HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.纳入排除标准HammerH,KlingeA.Int试验方法研究开始后,患者皮下注射甘精胰岛素每天一次;医生决定注射剂量

口服药的剂量,种类,和剂量调整由医生决定研究观察时间:0,2,6,12周HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.试验方法研究开始后,患者皮下注射甘精胰岛素每天一次;HamHammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.结果：换用甘精胰岛素后,血糖控制良好HammerH,KlingeA.IntJClin低血糖发生率大大降低！入组前3个月n=1306

入组后3个月n=16低血糖发生率大大降低！入组前3个月n=1306医生对甘精胰岛素的评价

(“好”和“非常好”)HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.医生对甘精胰岛素的评价

(“好”和“非常好”)Hammer总结通过12周的治疗,使用甘精胰岛素显著改善HbA1c和FBGFBG降低3mmol/L餐后血糖降低3mmol/LHbA1c降低1.1%低血糖的发生大大降低,

n=1306

vs

n=16HammerH,KlingeA.IntJClinPract.2007Dec;61(12):2009-18.应用预混胰岛素控制不佳的２型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药后在血糖控制改善的基础上，低血糖发生率也大大降低！总结通过12周的治疗,使用甘精胰岛素显著改善HbA1c2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步

生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步

生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+

吡格列酮

-无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素DiabetesCare2008(31)2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.门诊病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabR要想知道梨子的滋味，就必须亲口尝一尝！Single：一次Simple：简单Safe：安全3S要想知道梨子的滋味，Single：一次3S谢谢！谢谢！由2008ADA/EASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考由2008ADA/EASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类b

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类d强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗

+二甲双胍+/−格列酮类

a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11明确的风险提示2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南诊断生2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步

生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步

生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+

吡格列酮

-无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素DiabetesCare2008(31)2008ADA/EASD共识注释：2型糖尿病患者的代谢管理方3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时间健康人胰岛素和血糖曲线

3020100789101112123456789A.M.PType2DMInsulinTherapy:‘Basal–insulin’Initiation“Thepredominantabnormality…isaraised‘basal’plasma-glucose…thelogicalinitialtherapyshouldbetolowerthebasalplasmaglucosetonormal…basalinsulinsupplementcanbeprovided…bysingle,dailyinjectionofaverylong-actinginsulin.”

HolmanandTurner1972“最主要的异常是…基础血糖升高…合理的初始治疗应该是把基础血糖降低…基础胰岛素应该是每天一次注射，作用时间长的胰岛素”人类对于基础胰岛素的渴望由来已久Type2DMInsulinTherapy:‘B时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者（未治疗）正常进餐进餐进餐201510

5

0血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础

2型糖尿病患者（来得时治疗后）来得时®治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”时间(h)400300200100066101418222血07版《中国2型糖尿病防治指南》指南明确了“理想的基础胰岛素”特性，来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素：a.持续作用24小时b.平稳无峰c.低血糖发生率显著低07版《中国2型糖尿病防治指南》指南明确了“理想的基础胰岛素NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？选择理想的基础胰岛素NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？选择理想的基础胰岛素甘精胰岛素是目前使空腹血糖“安全达标”

最好的胰岛素

时间（小时）4.03.02.01.00

0 4 8 12 16 2024mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.平稳无峰作用24小时稳定控制血糖甘精胰岛素甘精胰岛素是目前使空腹血糖“安全达标”

最好的胰岛素

时间

Treat-to-Target（n＝765）：多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreNPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×020406061014182226hrs38U10U正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)预混胰岛素餐前低血糖夜间低血糖预混胰岛素比例固定,顾此失彼020406061014182226hrs38U10U正常NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？××NPH？–预混胰岛素？–甘精胰岛素？如何选择基础胰岛素？×0204060正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)餐时胰岛素甘精胰岛素早餐晚餐午餐睡前基础+餐时---个体化治疗Adaptedfrom:1.LeahyJL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc.;2002.2.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.甘精胰岛素—唯一理想的基础胰岛素基础胰岛素为核心的治疗0204060正常人分泌曲线胰岛素浓度.(mU/L)餐时胰2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标1

2

3

4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.来得时®

+OAD来得时®

+1R来得时®

+2R来得时®

+3ROAD单用或联合治疗基础胰岛素一天一次（优化）基础+1针速效（餐后血糖波动最大的1餐前）饮食和运动HbAIC未控制时间基础+2针速效（餐后血糖波动最大的2餐前）基础+3针速效HbAIC未控制，FBG达标基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石1234D1→2→3→41←2←3←4DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.门诊病房预混胰岛素控制不佳治疗策略探讨1→2→3→41←2←3←4DiabetesMet基础胰岛素起始治疗方案是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前提和基础是控制好基础血糖、改善全天血糖谱，实现A1c<7.0%的基础和根本一级国际指南（共性）：

2008ADA/EASD共识指出以基础胰岛素作为核心治疗方案二级中国2007版指南（个性）：“一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药”基础胰岛素起始治疗方案是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前GersteinHC,etal.DiabetMed.2006;23(7):736-742

.入组对象:2型糖尿病患者(HbA1c

7.5-11%),0－2种口服降糖药治疗

随机分组:一组(n=206),加用来得时;

一组(n=199),增加口服药剂量来得时®+OAD组优化OAD组%44%+61%

27%P＝0.002连续2次A1C≤7％的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%P＝NS不增加低血糖事件患者百分比%来得时®+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199OAD控制不佳,加用基础胰岛素后

—更多A1C达标,更少低血糖GersteinHC,etal.DiabetMed空腹血糖正常化是

胰岛素个体化治疗的先决条件三餐后均正常餐时无需增加药物三餐后均高+3餐时口服药或3R仅2主餐后高+2餐时口服药或2R仅1主餐后高+1餐时口服药或1R“水落船低”空腹血糖正常化是

胰岛素个体化治疗的先决条件三餐后均正常三餐口服药+1针来得时治疗未达标，下一步治疗方案:在基础胰岛素治疗基础上可给予餐时胰岛素治疗ELEONOR研究ELEONOR研究ELEONOR：研究设计24周240名2型糖尿病患者FPG<126FPG<1268-16wksOptimization确定餐后血糖高峰餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素(Apidra®)餐后血糖高峰时间加谷赖胰岛素(Apidra®)ScientificCommittee:S.DelPrato,A.Nicolucci,G.VespasianiCoordinatingInvestigator:S.DelPrato4002000血糖(mg/dl)7PM7AM 7甘精胰岛素甘精胰岛素二甲双胍最大治疗剂量ELEONOR：研究设计24周240名2型FPGFPG8-ELEONOR：研究结果组1(n=91)开始甘精胰岛素

开始谷赖胰岛素

终点8.8±1.0% 7.8±0.9% 7.1±0.7% -1.7%组2(n=109)开始甘精胰岛素

开始谷赖胰岛素

终点8.9±0.9% 7.8±0.9% 7.0±0.7% -1.9%HbA1C降低ScientificCommittee:S.DelPrato,A.Nicolucci,G.VespasianiCoordinatingInvestigator:S.DelPrato明显改善血糖控制和HbA1C达标ELEONOR：研究结果组1(n=91组1组2DelPratoSetal.EASD20089.06.57.07.58.08.501236（周）HbA1C(%)ADA/EASD控制目标20406080100达到HbA1C<7.0的患者例数(%)51%55%0p=NS来得时®

+OHAs来得时®+1次Apidra®+OHAs4名患者出现了

5次严重的低血糖组1组2ELEONOR:研究结果有效改善HbA1C，低血糖事件更少组1DelPratoSetal.EASD2008ELEONOR：结论注射一次Apidra®

可明显改善HbA1C半数以上研究对象实现HbA1C<7%严重低血糖发生率很低胰岛素给药方案更灵活DelPratoetal.EASD2008,AbstractA-08-2874-EASD

ELEONOR：结论注射一次Apidra®可明显改善HbFirststudysupportingBasalPlusapproach

——OPALstudyFirststudysupportingBasalP人口基线资料参数早餐组(n=162)主餐组(n=154)性别男性／女性(%)56/4457/43年龄(years)63±9.264±9.1BMI(kg/m²)31.6±5.230.9±5.0病程(years)10.6±7.110.4±7.0持续OAD平均治疗时间

(years)8.5±6.58.3±5.5持续来得时平均治疗时间(years)2.3±2.51.9±1.6HbA1c(%)7.4±0.77.3±0.7

FBG(mmol/L)6.0±0.75.9±0.8

(mg/dL)108±13106±14Per-protocolanalysisset(N=316);dataarepresentedasmean±SD;exceptgender(%)人口基线资料参数早餐组主餐组性别男性／女分层筛选期

1–3周主餐晚餐午餐早餐入组前筛选

1–2周甘精胰岛素+OAD入组标准T2DMHbA1c>6.5–9%入组前已使用来得时+OADs3个月以上FBG120mg/dL调整目标值:

2h

餐后血糖:135mg/dLFBG:100mg/dL治疗期24周随访1周主餐组

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素早餐组

甘精胰岛素+OAD+

一天一次谷赖胰岛素随机2h-pp=2-hour餐后BGFBG=空腹血糖;OAD=口服降糖药OPAL研究设计Insulincongress2007:LMetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):1-A896193-OR.

分层筛选期

1–3周主餐晚餐午餐早餐入组前筛选

1–2

有效降低HbA1c到<7%Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316)基线终点7.357.037.296.94全部主餐组7.07.4HbA1c(%)p<0.0001p<0.00017.326.99早餐组p<0.0001有效降低HbA1c到<7%Ca在早餐/在主餐+1针餐时速效胰岛素,

都能有效降低HbA1c–0.5–0.4–0.3–0.2–0.10.0早餐组主餐组较基线HbA1c

变化(%)Δ*=0.048**0.31*0.36**AdjustedmeanscalculatedusingANCOVAwithstratumandtreatmentgroup

asfixedeffectsandHbA1cbaselinevaluesascovariate;equivalencewasestablishedifthe95%confidencelimitswerebetweentheinterval]-0.4,0.4[**Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316),95%confidencelimits=[–0.115,0.211];p<0.0001forequivalence(ANCOVA)在早餐/在主餐+1针餐时速效胰岛素,

都能有效降低Hb治疗终点：主餐组有1/3患者达到了HbA1c≤6.5%27.833.8HbA1c

6.5%的患者比例

(%)

0510152025303540p=0.21Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316)N=45N=52早餐组主餐组治疗终点：主餐组有1/3患者达到了HbA1c≤6.5%27.不同基线水平的HbA1c

终点达到≤6.5%的患者比率基线HbA1c>6.5%;≤7.0%基线

HbA1c>7.0%;≤9.0%36.850.0HbA1c6.5%的患者比例

(%)0510152025303540p=0.5945505525.026.9p=0.25N=14N=23N=31N=29早餐组主餐组不同基线水平的HbA1c

终点达到≤6.5%的患者比率基线早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=100);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

早餐后2h午餐后2h晚餐后2h3:00a.m.早餐前午餐前晚餐前睡前100120140160180血糖(mg/dL)8.910.011.1血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

*†****早餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=34);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

3:00a.m.1001201401601808.910.011.1†**早餐后2h午餐后2h晚餐后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mg/dL)血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

午餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=71);dataaremean;*p<0.05;†p<0.0001

3:00a.m.1001201401601808.910.011.1†**†早餐后2h午餐后2h晚餐后2h早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mg/dL)血糖(mmol/L)基线终点注射速效胰岛素

晚餐（主餐）前注射速效胰岛素的8点血糖谱Calculated胰岛素剂量改变基线*终点基线*终点早餐组主餐组胰岛素剂量

(U)5311132527122705101520253035餐时速效胰岛素基础胰岛素来得时Calculatedfortheper-protocolanalysisset(N=316);dataaremean*Forinsulinglulisine:startingdose胰岛素剂量改变基线*早餐组胰岛素剂量(U)53111325安全性:两组低血糖发生率相似*0123456全部低血糖被证实的低血糖†被证实的症状性低血糖†严重低血糖被证实的夜间低血糖†低血糖事件数（件/人/年）4.765.342.723.690.010.032.552.580.270.52p=0.70p=0.31p=0.27p=0.18p=0.97*Calculatedforthesafetyanalysisset(N=393);

†bloodglucose≤60mg/dL(3.3mmol/L)早餐组主餐组安全性:两组低血糖发生率相似*0123456全部低血糖被证餐前/餐后2-h血糖平均变化(95%CI)*p<0.05基线-终点的血糖变化(mmol/l)

(mg/dl)

*******FBG早餐后2-hLunch午餐后2-h午餐晚餐后2-h睡前03:00-2.2-1.10-40-200****餐前/餐后2-h血糖平均变化(95%CI)*p<0.结果：对于来得时+OAD治疗3个月以上T2DM患者，FBG120mg/Dl，HbA1c>6.5–9%的患者，基于治疗满意度、顺应性考虑，给予继续补充1针餐时速效胰岛素，可有效改善HbA1c和PPG水平，实现安全达标。结论：

“OAD

+1针基础+1针餐时速效胰岛素”的治疗方案，为“基础胰岛素+OAD”治疗血糖控制不理想的T2DM患者，提供了简单、有效的下一步强化治疗方案！临床启示结果