固有-适应课件

陈政良固有疫对适应性性免疫应答的指导作用与疾病防治新思路概述固有免疫

天然免疫，是机体在种系进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防线！

获得性免疫，到脊椎动物才出现，是在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重排而产生的抗原识别细胞。

包括T、B淋巴细胞和抗体。适应性性免疫一线防御（快速反应部队）——固有免疫病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适应性免疫)兵工厂的B细胞制造攻击病原体的导弹

——抗体，可精准地击中病原体被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除固有免疫——机枪扫射适应性免疫——精准狙击●模式识别作用●“自身缺失”识别作用一、固有免疫的识别机制●PRR：一类主要表达于固有免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的分子。2.模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)与模式识别作用(patternrecognition）BPIP:bactericidal/permeabilityincreaseingprotein;CL-43:collectinof43kD;CR:complementreceptor;CRP:C-reactiveprotein;IRF:interferonregulatoryfactor;LBP:LPS-bindingprotein;LGP2:laboratoryofgeneticsandphysiology2;LPS:lipopolysaccharide;MDA5:melanomadifferentiationassociatedgene5;MBL:mannan-bindinglectin;MMR:Mmannosereceptor;MSR:Mscavengerreceptors;NLR:nucleotidebindingoligomerizationdomain-likereceptors;PGRP:peptidoglycanrecognitionproteins;RLR:retinoicacidinducedgene-likereceptor;SAP:serumamyloidPcomponent;SP-A,SP-D:surfactantproteinsAandD;TLR:Toll-likereceptors.组合识别数码识别●损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。

PPR能识别感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等★模式识别作用的本质

区别对宿主机体有害或无害的物质NKR：Cl-SF：含ITAM，是KARIg-SF：有ITIM，属KIR(二)“自身缺失”识别作用

“self-missing”recognitionNK细胞识别正常细胞NK细胞识别靶细胞免疫系统如何识别“自己”和“非己”

——一个免疫应答是如何启动的?★克隆选择学说(一)启动适应性免疫应答Burnet(1953)的克隆选择学说胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答？克隆选择学说受到挑战●抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定●TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分★抗原受体不能区别“自己”“非己”★APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予获得性免疫应答“自己”

“非己”识别能力:抗原提呈作用:细胞表面PPR、体液PPR协助摄取、加工抗原提供共刺激信号:B7表达受模式识别控制模式识别受体与抗原受体的比较PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-）APC表面的模式识别受体T细胞活化需要双信号T细胞识别抗原后的命运缺乏第二信号使T细胞无能●APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子

LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、IC●自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性提示：免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用固有免疫启动适应性免疫应答

免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子3.Th1与Th2的分化（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型Ⅰ型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、TNF-

、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤Ⅱ型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导适应性免疫应答的类型固有免疫效应细胞表达的细胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE固有免疫决定适应性免疫应答类型

mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TH1——TH0——TH2

IL-12、IFN-IL-4、5、10

TC1——CD8+T——TC2

固有免疫决定适应性免疫应答类型I型应答II型应答●CD19/CD21/CD81辅受体增高B细胞对抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR1和CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受?●抗感染●抗肿瘤●变态反应的防治●自身免疫病的防治●移植排斥反应与GVHD的防治三、疾病防治新思路●对于多数病原体感染，I型应答属保护性免疫，则设法增强I型应答将是防治感染性疾病的可行策略(1)以抗原加IL-12进行免疫

动物模型显效：利什曼原虫、血吸虫

设想：原虫如锥虫，真菌如念珠菌，细菌如结核杆菌、麻风杆菌、百日咳杆菌、李司忒氏菌，病毒如HIV、HSV、流感病毒（一）抗感染(2)能触发M或DC释放IL-12的某些病原体抗原：如LPS、微生物热休克蛋白、细菌超抗原，其它如酵母提取物、单磷酰脂质A、dsRNA及IFN-等也可用于此策略中。(3)Schiff碱形成药物的应用：如Tucaresol

动物模型显效：流感、巨细胞病毒感染

设想：其它慢性感染性疾病●抗蠕虫如鞭虫、钩虫的保护性免疫依赖II型应答

在动物模型中，抗IL-4处理使病变恶化，而IL-4或抗IFN-治疗有保护作用●肿瘤抗原致敏DC疫苗

已上临床●Schiff形成药物可抑制小鼠肿瘤生长

可抑制小鼠肿瘤生长●B7转染肿瘤细胞疫苗

已上临床●IL-12及其基因治疗

已上临床（二）抗肿瘤●IL-12+抗原作为“抗病疫苗”

动物模型显效：血吸虫感染

设想：其它传染性变态●IL-12治疗变态反应性疾病

动物模型显效：哮喘

设想：春季眼结膜炎、Omenn’s综合征

Tc2：瘤型麻风、具有Job’s综合征（高

IgE水平）的HIV感染者

Tc1：结核样麻风（三）变态反应的防治多发性硬化、I型糖尿病、急性眼色素层炎、类风湿关节炎、反应性关、节炎及牛皮癣等●IL-4诱导免疫偏离●IL-12拮抗