达比加群临床用药建议分解课件

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临3抗凝血药作用机制外源性凝血途径ⅪaⅨaⅩaⅡa纤维蛋白原纤维蛋白ⅫaⅦa组织因子内源性凝血途径利伐沙班Rivaroxaban磺达肝癸钠抗凝血酶Ⅲ肝素类抗凝血酶Ⅲ华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。达比加群Dabigatran华法林3抗凝血药作用机制外源性凝血途径ⅪaⅨaⅩaⅡa纤维蛋白原纤4达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义4达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶55与给药剂量呈正比增高的Cmax

和AUC提示：在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征StangierJ.ClinPharmacokinet2008:47:285–95AUC=药时曲线下面积;CrCl=肌酐清除率

Cmax=最高浓度;ss=稳态pVTE=原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200达比加群酯剂量

(mg)Cmax(ng/mL)050004000300020001000AUC∞(ng•h/mL)CmaxAUC∞线性

(Cmax)线性

(AUC∞)y=0.8471•x

r2=0.9984y=5.8514•x

r2=0.9963单剂给药之后010008006004002000Cmax,ss(ng/mL)10040030020050350250150Dabigatranetexilatedose(mg)050004000300020001000AUCss(ng•h/mL)y=1.7507•x

r2=0.9913y=8.1772•x

r2=0.9963Cmax,ssAUCss线性

(Cmax,ss)线性

(AUCss)稳态达比加群：药代动力学可预测55与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示：Stang6

StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95迅速吸收(2小时内达到Cmax)食物可使Cmax延后2小时手术可使Cmax延后4小时Cmax=最高浓度空腹非空腹在12名健康男性中给予单剂150mg012001008060402022422201816141210864时间

(小时)达比加群血浆浓度

(ng/mL)达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准达比加群：口服迅速吸收6StangierJ.ClinPharmacokin达比加群在患者体内迅速起效7活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提示在迅速起效StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–951200080040020002161921449648时间

(小时)达比加群血浆浓度

(ng/mL)100060016812072243.22.41.60.80aPTT延长

(倍数)总体达比加群aPTT延长达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准达比加群在患者体内迅速起效7活化部分凝血激酶时间（aPTT）8StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

aPPT=活化部分凝血激酶时间;ECT=蝰蛇毒凝血时间;INR=国际标准化比率;PD=药效学;PK=药代动力学;TT=

凝血酶凝血时间0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5单次给药

y=0.93+0.06190•x1/2

r2=0.8466多次给药

y=0.86+0.06873•x1/2

r2=0.8514达比加群血浆浓度

(ng/mL)活化部分凝血激酶时间（aPPT）随着达比加群的药物浓度增加而延长达比加群：药物浓度与药效密切相关8StangierJetal.BrJClinP9国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间

(aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT)(比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

达比加群血浆浓度INRECT比aPTT比TT比几何均数

(n=6)

200mg达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度

(ng/mL)02420161284时间

(小时)22181410624321INR和aPTT,ECT(比)20840TT(比)1612达比加群药效评估：血浆浓度与凝血指标平行9国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间(aP达比加群PK/PD特点总结线性药代动力学（PK）特征，药效可预测口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测在原发性VTE预防方面，有效性和安全性等同于依诺肝素药物过量/严重出血有抗凝逆转策略10PD=药效学;PK=药代动力学;VTE=静脉血栓栓塞达比加群PK/PD特点总结线性药代动力学（PK）特征，药效可RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活动性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=国际标准化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY®试验:研究设计主要目标:明确达比加群的疗效不劣于华法林

中位随访2年：最短1年，最长3年伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*R达比加群酯110mgBID华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)达比加群酯150mgBID确诊的房颤伴至少一项：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.症状性心衰NYHA2级4.年龄75岁以上5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生卒中或全身性栓塞的发生率BID=一日两次;NI=非劣;RR=相对风险;RRR=相对风险的降低;Sup=优势ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–613RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞发生率(%/yr)事件数/患者数:183/6015134/6076202/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%卒中或全身性栓塞的发生率BID=一日两次;NI=非劣;RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年发生率(%)bid=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性华法林达比加群150mgbid与控制良好的华法林相比，达比加群酯150mg显著降低缺血性卒中风险1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.RRRP=0.03(Sup)RRRP<0.001(Su大出血BID=一天两次;RR=相对风险;RRR=相对风险的降低;Sup=优势ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6150.00.51.01.52.02.53.03.54.0大出血发生率(%/yr)达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林事件数/患者数:342/6015399/6076421/6022RR0.80(95%CI:0.70–0.93)P=0.003(Sup)RR0.93(95%CI:0.81–1.07)P=0.32(Sup)RRR20%2.873.323.57大出血BID=一天两次;RR=相对风险;RRRRE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临达比加群酯的应用指征用于CHADS2评分≥1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）：——心力衰竭，NYHA心功能≥II级；——高血压；——年龄≥75岁；——糖尿病；——先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜达比加群酯的应用指征以下情况禁忌应用：剂量选择*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg：年龄≥75岁中度肾功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者剂量选择*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁应用达比加群酯不需常规监测个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：校准稀释凝血酶时间（dTT）蝰蛇毒凝血时间（ECT）aPTT出血风险升高谷浓度*>200ng/ml谷浓度*高于正常上限3倍谷浓度*高于正常上限2倍*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性应用达比加群酯不需常规监测个别情况下（器官的严重出血、怀疑服使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括——用药依从性——密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象——任何不良事件尤其是出血事件——合并用药情况，包括处方药和非处方药——定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临

老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群建议剂量年龄≥75岁110mgbid中度肾功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素RE-LY研究：年龄与肾功能亚组有效性终点BID=一日两次;CNS=中枢神经系统;D=达比加群;相互作用P值ConnollySJetal.NewEnglJMed2009;361:1139–51;EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2363–72年发生率(%)D110

mgBIDD150mgBID华法林年龄(岁)<751.320.901.43751.891.432.14肌酐清除率(mL/min)<502.151.522.7850–791.701.201.76800.940.750.98华法林更好2.0达比加群

更好0P=0.60达比加群110mgBID

vs.华法林P=0.810.51.01.52.0P=0.54达比加群150mgBID

vs.华法林P=0.810.51.01.5达比加群

更好华法林更好0卒中及非中枢神经系统性栓塞RE-LY研究：年龄与肾功能亚组有效性终点BID=一日两RE-LY研究：年龄与肾功能亚组大出血EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2362–72RE-LY研究：年龄与肾功能亚组大出血EikelboomJ

外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。肾功能（CrCl，ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术一般出血风险

≥802天前24小时前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小时）外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风RE-LY研究：围手术期

达比加群150mg或110mg与华法林的出血事件无差异

CI=confidenceinterval;D110=dabigatran110mgtwicedaily;D150=dabigatran150mgtwicedaily;

RBC=redbloodcell;RR=relativeriskHealeyJSetal.Circulation2011;124:A12041%patientsD110vs.warfarinD150vs.warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR

(95%CI)P

valueRR

(95%CI)Pvalue大出血3.85.14.60.83

(0.59–1.17)0.281.09(0.80–1.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57

(0.26–9.39)0.621.01(0.14–7.15)0.99再次手术0.61.41.00.59

(0.26–1.33)0.201.39

(0.73–2.63)0.32输血3.33.54.00.81

(0.56–1.18)0.270.86

(0.60–1.23)0.42小出血8.19.07.81.03(0.81–1.31)0.811.15(0.91–1.45)0.24RE-LY研究：围手术期

达比加群150mg或110m

在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。在复律前至少3周和之后4周使用。根据患者的卒中/出血风险，选择150mg或110mg。在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞BID=twicedaily;CI=confidenceinterval;RR=relativeriskNagarakantiRetal.Circulation2011;123:131–6Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran

110mgBIDDabigatran

150mgBID卒中/全身性栓塞

(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR0.49(95%CI0.09–2.69)RR1.28(95%CI0.35–4.76)P=0.71P=0.40RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞BID=tw

在合并急性冠脉综合征中的用药建议当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受PCI术后，常需三联抗栓治疗。此时需遵循以下原则：—房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求—房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗—三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为110mgbid

置入BMS支架后4周或置入DES后3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群；

此后可停用一种抗血小板药物直至满1年1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物—三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血在合并急性冠脉综合征中的用药建议当房颤患者合并急性冠脉综合出现急性缺血性卒中时的应用建议1.服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗2.如考虑溶栓，需综合评估获益/出血（风险加大）3.如果dTT、ECT或aPTT不超过正常上限，可考虑溶栓治疗----RE-LY研究中，未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，在此类患者中缺乏研究数据的支持。出现急性缺血性卒中时的应用建议1.服用抗凝药后出现急性卒

房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术中术后12~24小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）根据ACT值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少2个月房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值达比加群酯更优达比加群酯（n=1823）华法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%华法林更优达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用对14项射频消融围手术期RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临达比加群的疗效/安全特性:疗效在全髋关节或全膝关节置换术患者VTE一级预防方面与依诺肝素同样有效1安全性在髋/膝关节置换术患者中具有与依诺肝素相似的安全性1

未观察到肝脏毒性2抗凝效果可预测无需常规抗凝监测3无具有临床意义的药物食物相互作用4与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低3341.WolowaczSE

etal.ThrombHaemost2009;101:77–85;2.EzekowitzMDetal.AmHeartJ

2009:157:805–10.e2;3.

StangierJ.

ClinPharmacokinet

2008;47:285–95;4.Pradaxa™ProductMonographVTE=静脉血栓栓塞达比加群的疗效/安全特性:疗效341.WolowaczS药物过量/严重出血治疗达比加群药物过量的治疗推荐

维持或增加利尿早期使用活性炭经由炭过滤层进行血液灌流/血液透析针对严重出血的治疗推荐维持或增加利尿用于逆转抗凝效果的特定药物:重组活化VII因子凝血酶原复合体浓缩物血液透析和血液灌流35vanRynJetal.ThrombHaemost2010;103:1116–27药物过量/严重出血治疗达比加群药物过量的治疗推荐35van使用达比加群酯过量及出血时的应对36服达比加群酯时出血轻微出血中度出血危及生命的出血延迟或者暂时停药重新评估合并用药对症治疗物理压迫止血外科治疗补液和血管活性药物血液制品输注口服活性炭（距离服用达比加群2小时内）血液透析考虑rFⅦa或PCC活性炭滤过PCC=凝血酶原复合体浓缩物

(非激活或激活);rFVIIa=重组活化

VII因子使用达比加群酯过量及出血时的应对36服达比加群酯时出血轻微出消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于药物相互作用38达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用；作为外流转体P-gp的底物，联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用需要注意无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂药物相互作用38达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人小结达比加群酯是华法林之后首个获批用于房颤卒中预防的口服抗凝药物，在现有NOAC中，150mg唯一较华法林显著减少缺血性卒中达比加群酯150mg适用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110mg适用于出血风险高的患者，如75岁以上，肌酐清除率50ml/min以下等。临床应用时，应基于患者的血栓栓塞和出血风险个体化选择达比加群酯的剂量小结达比加群酯是华法林之后首个获批用于房颤卒中预防的病历分析(1)病人1，男，90岁，阵发性房颤，CHADS2-VAS评分4分，HAS-BLED评分3分APTTTTPT正常上限110mg/日110mg/隔日55mg/日152.5103.483.581.635.9病历分析(1)病人1，男，90岁，阵发性房颤，CHADS2-APTTPTINRAPTTPTINR病历分析(2)病人2，男，79岁，持续性房扑，CHADS2评分3分，HAS-BLED评分2分APTTTTPT正常上限154.7133.089.792.2110mg/日55mg/日124.48956.3停药1日病历分析(2)病人2，男，79岁，持续性房扑，CHADS2评APTTPTINRAPTTPTINR病人3，男，79岁，快慢综合征，CHADS2评分1分，HAS-BLED评分1分患者服用达比加群酯后出现胸骨后烧灼感，抑酸治疗后无改善，停药后缓解，遂停服达比加群酯，继续使用华法林68.374.931.451.3病历分析(3)病人3，男，79岁，快慢综合征，CHADS2评分1分，HASAPTTPTINRAPTTPTINRImpactofdabigatranonalargepanelofroutineorspecificcoagulationassaysDouxfils,Mullier.ThrombHaemost2012;107:985–997相关文献ImpactofdabigatranonalargaPTT=activatedpartialthromboplastintime;HTI=HemoclotThrombinInhibitor;ECA=ecarinchromogenicassay;ECT=ecarinclottingtime(蛇静脉酶凝结时间);TGA=thrombingenerationAssay;TT=thrombintime;PT=prothrombintimeaPTT=activatedpartialthromInpatienttaking150mgDEbidregimen,anaPTTabove80secattrough(correspondingnormallytoaCtrough=200ng/ml)iscorrelatedwithanincreasedriskofbleedingThiscut-offisreducedto45sec(correspondingnormallytoaCtrough=67ng/ml)forpatientstaking220mgDEqdforprimarypreventionofVTEInpatienttaking150mgDEbiEffectsoftheoral,directthrombininhibitordabigatranonfivecommoncoagulationassaysLindahletal.ThrombHaemost2011;105:371–378Effectsoftheoral,directthIfapatientondabigatranhasprolongedAPTT>90sec,andQuickPTINR>2orOwrenPTINR>1.5,over-dosingoraccumulationofdabigatranshouldbeconsidered.Theseresultsareindicativeofaconcentrationofdabigatran≥600µg/L,basedondatafromthePETROtriallessthan1%ofthepatientson150mgbidwouldhaveCmax≥600µg/LIfapatientondabigatranhasRELYAsiansubgroupanalysisDabigatranVersusWarfarinEffectsonIschemicandHemorrhagicStrokesandBleedinginAsiansandNon-AsiansWithAtrialFibrillationMasatsuguHori.Stroke.2013;44:1891-1896.RELYAsiansubgroupanalysisDaBaselineDemographicCharacteristicsofAsianandNon-AsianPatientsBaselineDemographicCharacterTheeffectsofdabigatranagainststrokeandSEaresimilarinAsianandnon-Asianpatientsforbothdosesofdabigatrancomparedwithwarfarin.AlthoughAsianpatientsonwarfarinhadconsiderablymoretimebelowtherapeuticrangeandwereyounger,therewasa