GLP质量保证体系的建立与质量保证

GLP质量保证体系的建立与质量保证概要GLP的基本精精神QAU的职能QAU工作的实实施细节节GLP的精神GLP精神就是要尽尽可能避避免和降降低实验验中的各各种误差差，提高高生物实实验数据据的质量量。提高国际际间安全全性实验验数据的的相互利利用率影响生物物试验的的主要因因素及其其特点因素特点实例绝对变动人类无法控制的机体及环境的变动，规律及范围季节、性周期、24hr节律、成长变动相对变动实验处置、操作而产生的机体反应性变动预知及可控给药、手术、实验感染、禁食等。偶发变动偶发的变动，没有规律性是引起实验误差的主要因素动物自然感染、试验操作误差、药品调制及记录错误常见的误误差系统误差差偶然误差差过失误差差系统误差差定义：是指测量量均值与与真值之之间的差差别，是是由某些些恒定的的因素造造成的。如：动物对药药物的反反应，包包括个体体差异、、时辰差差异、性性别差异异、年龄龄差异、、对环境境因素感感受性的的差异；；仪器的精精确度；；试剂的纯纯度；操作者的的习惯性性、熟练练程度；；检测者的的感官误误差等。。偶然误差差定义：是由实验验过程中中各种随随机的因因素共同同作用造造成的。。例如：动物饲养养室的条条件发生生变化；；实验动物物质量的的控制不不严；试剂变质质或过期期；仪器故障障；标本处理理不当；；分组未随随机化；；毒性反应应观测不不准确等等。过失误差差定义：是由实验验者的不不负责任任造成的的。例如：试验药品品保存不不当；数字的记记录、计计算失误误；器皿消毒毒或清洁洁不够；；仪器操作作错误；；患病动物物的治疗疗用药不不当；濒临死亡亡动物处处理不及及时等等等。GLP的宗旨降低系统统误差避免偶发发误差杜绝过失失误差非临床研研究机构构组织系系统质量保证证部门非临床研研究机构构负责人人专题负责责人实验工作作人员指定保证任命指导报告报告监督监督质量保证证部门担担任人指定专题负责责人实验工作作人员QualityAssurance，QAQualityContralQC指定主计计划表，，决定某某项研究究开始制定实验验方案任命专题题负责人人修改补充充SOP实验的具具体实施施制作总结结报告整理资料料、档案案及实验验标本通知QAU机构负责责人机构负责责人专题负责责人专题负责责人及实实验人员员专题负责责人专题负责责人1.QAU审查2.机构负责责人批准准1.QAU审查2.机构负责责人批准准档案室负负责人审审批1.专题负责责人签字字2.QAU审查和签签署意见见3.机构负责责人批准准1.QAU检查GLP的质量保保证体系系(QualityAssuranceSystem,,QAS)QAS试验人员员自觉的的质量控控制（QualityContral,,QC）独立的质质量保证证部门（QualityAssurenceUnit,QAU）对研究质质量监控控和稽查查QAU工作规范范科学、客客观地对对实验设设施、GLP软硬件运运转状态态、实验验方案、、试验操操作、原原始数据据及总结结报告书书等是否否符合GLP规范进行行监督检检查QAU的作用观察和记记录整个个研究过过程，包包括研究究人员的的活动，，看是否否存在对对实验不不利的人人为因素素，防患患于未然然。对巳发生生的错误误，提出出有效的的纠正措措施，以以免日后后造成更更大的损损失。

地位他们不参参与具体体的实验验操作，，也不是是研究机构的的管理者者、确切切地说他他们更像像FDA派在企业业的检查查员。质量保证证部门的的职责是是行政监监督而不不是技术术研究，，负责质质量保证证的人员员与负责责研究工工作的人人员应严严格分开开，且相相互独立立。QAU和研究人人员的关关系QAU的任务是是发现研研究者工工作中的的失误和和质量隐隐患，表面：QAU是对研究究者“说三道四四”。但二者者是合作作者，不不是对手手。有共同的的目标，，即保证证药品安安全性评评价数据据的真实实可靠性性。可以以说，没没有QC的QA是没有意意义的，，QAU工作流程程试验过程程试验方案案总结报告告草案交总结报报告专题负责责人拟定定QAU机构负责责人批准准QAU对主要操操作环节节进行核核查QAU对主要操操作环节节进行核核查标本、原原始数据据的管理理QAU定期检查查QAU的职能QAU的规范化化QAU的计划性性实验记录录报告检检查实验操作作检查整体设施施检查检查结果果的记录录检查结果果的报告告系统变更更时的检检查收集信息息及培训训系统分析析的评价价独立的部部门QAU的职能客观的、、中立的的、专业业的、迅迅速的、、永恒的的科学的、、效率的的、信赖赖的、严严格的、、伦理的的ⅠQAU工作的规规范化第六条非非临床床安全性性评价研研究机构构应设立立独立的的质量保保证部门门，其人人员的数数量根据据非临床床安全性性评价研研究机构构的规模模而定。。质量保保证部门门负责人人的职责责为：1.保存非临床研研究机构构的主计计划表、、实验方方案和总总结报告告副本；2.审核实验方案、实验记录和总结报告；3.对每项研研究实施施检查，并根据据其内容容和持续续时间制制定审查查和检查查计划，，详细记记录检查查的内容容、发现现的问题题、采取取的措施施等，并并在记录录上签名名，保存存备查；；4.定期检查查动物饲养养设施、、实验仪仪器和档档案管理理；5.向机构负负责人和和/或专题负负责人书面报告告检查发现现的问问题及建建议；6.参与标准操作作规程的制定，保存标标准操作作规程的的副本。。QAU的SOPQAU组织及业业务记录文件件的管理理程序实验方案案的检查查程序每项试验验操作的的检查及及实施程程序原始数据据的检查查程序总结报告告的检查查程序实验设施施、仪器器管理状状态的检检查程序序检查记录录表格的的设计、、制定及及管理程程序向外部委委托试验验的检查查程序QAU的检查记记录表格格为能正确确地、永永恒地、、不折不不扣地实实行QAU的SOP，QAU必须制定定与SOP相对应的的检查记记录表格格，一般般地要50份，使QAU的工作程程序规范范化。ⅡQAU检查工作作的计划划性GLP法规第六六条（三）对对每项研研究实施施检查，，并根据据其内容容和持续续时间制定审查查和检查查计划，详细记记录检查查的内容容、发现现的问题题、采取取的措施施等，并并在记录录上签名名，保存存备查；；QAU检查计划划书举例例时间内容设施名称××年××月××日动物接收、检疫××××××××年××月××日供试品配制、给药体重测定、症状观察××××××××年××月××日剖检观察××××××××年××月××日原始数据与报告书（草案）检查××年××月××日总结报告书的检查×××小鼠急性性毒性试试验QAU检查计划划书Ⅲ实验方案案、记录录、报告告检查实验方案案原始数据据各种记记录文件件总结报告告书实验方案案的QAU检查流程程图实验方案案的检查查（QAU）实验方案案的制定定（SD）有确认及及指责事事项按修改程程序修改改QAU确认机构负责责人承认认实验方案案复印分分发QAU制定检查查计划委托方承承认无确认及及指责事事项实验方案案检查要要点是否符合合GLP规范第二二十八条条的十五五项规定定是否符合合机构内内有关实实验方案案制定的的SOP要求记载的内内容间是是否一致致实验操作作是否引引用相关关的SOP，如果SOP不能全部部涵盖试试验操作作时，在在试实验验方案是是否详细细地记载载试验操作作日程是是否具体体部分实验验向外部部委托时时记载事事项是否否合适错、别、、漏字等等原始数据据等检查查要点原始数据据的定义义是否符符合GLP法规第43条八项的规定；；每个试验验操作是是否遵守守实验方方案及SOP；每个原始始数据是是否记录录在规范范的统一一的记录录表格上上；原始数据据的记录录应该使使用蓝黑黑或碳素素笔，不不能使用用铅笔；；原始数据据修改方方法是否否有SOP，方法是否否符合SOP的要求对意外事事件发生生时，是是否采用用了适当当的措施施，并是是否有记记录；各操作者者或专题题负责人人的签名名供试品及及动物的的整合性性；SD是否对原原始数据据的正确确性即完完整性进进行确认认。原始资料料，系指指记载研研究工作作的原始始观察记记录和有有关文书书材料，，包括工工作记录录、各种种照片、、缩微胶胶片、缩缩微复制制品、计计算机打打印资料料、磁性性载体、、自动化化仪器记记录材料料等。如：发现现记录有有误，用用单线划划去并保保持原有有的字迹迹可辩，，不得擦擦抹涂改改，更不不能使用用涂改液液，并在在修改处处签名。。原始数据据应做到到：数据完整整、字迹迹清晰可可辩、用用语规范范总结报告告书的检检查流程程图QAU进行检查查SD撰写总结结报告书书有确认、、指责事事项SD起草整改改回答书书机构负责责人确确认SD向QAU交总结报报告书QAU起草检查查报告QAU起草质量量保证证证明书无确认及及指责事事项QAU对整改后后再检查查直到没问问题为止止总结报告告书的检检查要点点总结报告告中记载载的内容容是否符符合GLP规范第34条十三项项的规定定；是否符合合机构内内有关总总结报告告撰写的的SOP要求；记载的内内容是否否一致原始数据据二二次次数据总总结报报告书之之间的一一致性；；部分实验验向外委委托时的的记载事事项是否否合适；；错、别、、漏字等等（一）研研究专题题的名称称或代号号及研究究目的；；（二）非非临床安安全性评评价研究究机构和和委托单单位的名名称和地地址（三）研研究起止止日期；；（四）供供试品和和对照品品的名称称、缩写写名、代代号、批批号、稳稳定性、、含量、、浓度、纯纯度、组组分及其其它特性性；（五）实实验动物物的种、、系、数数量、年年龄、性性别、体体重范围围、来源源、动物物合格证号号及签发发单位、、接收日日期和饲饲养条件件；（六）供供试品和和对照品品的给药药途径、、剂量、、方法、、频率和和给药期期限；（七）供供试品和和对照品品的剂量量设计依依据；（八）影影响研究究可靠性性和造成成研究工工作偏离离实验方方案的异异常情况况；（九）各各种指标标检测方方法和频频率；（十）专专题负责责人与所所有参加加工作的的人员姓姓名和承承担的工工作内容容；（十一））分析数数据所采采用的统统计方法法；（十二））实验结结果和结结论；（十三））原始资资料和标标本的保保存地点点。Ⅳ实验操作作的QAU检查流程程图制作检查查结果报报告根据QAU的检查计计划实施施检查有确认、、指责事事项请SD书面回答答机构负责责人确确认机构负责责人承认认无确认及及指责事事项QAU确认直到没问问题为止止必要时实实施再检检查实验操作作的主要要检查项项目动物的接接收、检检疫及驯驯化供试品及及对照品品的接收收、保管管、保存存及取样样动物分组组、个体体识别及及饲养管管理供试品、、对照品品及其他他试剂的的配制给药后的的一般症症状观察察体重、进进饲量及及饮水量量的测定定标本（血血、尿、、粪便等等）采取取及各种种检查、、分析血液、生生化、眼眼科、听听力、ECG等检查剖检（频频死及死死亡动物物）病理组织织、电镜镜标本制制作及观观察供试品等等理化学学分析为保证信信赖性其其它必要要的项目目1.试验中2次以上重重复操作作的项目目必须检检查1次2.实验方案案中记载载的主要要操作至至少要检检查1次急性毒性性试验检检查4-5次动物接收收检疫供试品的的调制给药、体体重测定定剖检观察察原始数据据与总结结（草案案）的核核对总结报告告书的检检查长期（3个月）毒毒性试验验检查10-14次动物接收收检疫供试品的的调制给药、体体重、摄摄食、饮饮水量测测定（2次以上））剖检脏器重量量测定（（2次以上））原始数据据与中间间报告书书的检查查原始数据据与报告告书（草草案）的的检查临床检查查特殊检查查病理组织织学检查查总结报告告书的检检查Ⅴ整体设施施的检查查1.动物饲养养设施及及动物管管理2.仪器设备备维护、、检修、、校准3.供试品、、对照品品及溶媒媒试剂等等管理状状态4.原始数据据、文件件档案及及标本的的管理状状态5.病理组织织学检查查6.微生物等等检查7.标准操作作规程的的制定、、修改及及废弃8.组织机构构、技术术人员档档案、培培训记录录及管理理9.外部委托托试验的的检查10.有关计算算机系统统的检查查1.动物饲养养设施及及动物管管理检查查重点动物饲养养操作是是否与SOP相一致，，操作记记录是否否合适环节条件件（温度度、湿度度、换气气、光照照等）是是否符合合相应要要求各动物室室的饲养养状况表表示是否否合理压差（空空气流向向）是否否正确最新版的的SOP是否放置置在合适适的地方方动物种别别即实验验系别是是否分别别饲养动物用品品（饲料料、饮用用水、垫垫料等））的存放放是否合合适疾病动物物的隔离离和治疗疗每6个月检查查一次2.仪器设备备维护、、检修、、校准内容指标功能能检查仪仪器动物用仪仪器设备备环境控制制用仪器器分析相关关仪器其它相关关的仪器器生化、血血液、尿尿、肝功功、心功功能、眼科科、菌落落计数器器高压灭菌菌器、温温度计、、动物饲饲养用其它它设备空调器、、照明、、给水及及防逆流流装置HPLC、紫外分分光光度度计、pH计纯水器器、水分分测定装装置显微镜、、冰箱、、天平、、离心机、无菌菌装置、、培养装装置仪器设备备维护、、检修、、校准重点各种仪器器是否有有的SOP，仪器的的使用记记录、维维护、检检修及校校准是否否与SOP一致GLP用仪器与与非GLP用仪器是是否有明明确的区区分仪器管理理负责人人是否明明确仪器故障障修理时时是否有有联系方方法及检检修前、、后数据据比较，，确认有有无影响响数据质质量问题题仪器放置置地点是是否合理理、是否否便于操操作及有有无动线线问题检查频率率：每6个月检查查一次3.供试品、、对照品品及溶媒媒、试剂剂等管理理状态检查重点点供试品、、对照品品等的保保管库或或室是否否有专人人负责、、为保证证其质量量是否采采取了相相应的措措施（避避光、低低温、防防潮等））电视片、、对照品品等接收收、保管管、调制制及取样样的操作作是否与与SOP一致。上述操作作是否合合适表示标签签是否合合适与溶媒混混合后的的稳定性性、标签签是否合合适检查频率率：每6个月检查查一次4.原始数据据、文件件档案及及标本的的管理状状态检查重点资料、标标本保管管室是否否有专人人负责，，是否按按SOP进行保管管被保管的的资料、、标本的的内容及及时间是是否符合合SFDAGLP第36、40条的规定定保管过程程及保管管期间的的记录是是否合适适表示是否否合适，，检索是是否方便便资料、标标本的临临时保管管时表示示、保管管场所是是否合适适检查频度度：每6个月检查查一次5.病理组织织学检查查内容：脏器固定定、切片片、包埋埋、染色色、超薄薄切片、、制片的的各阶段段要点：上述操作作是否按按SOP进行，实实验记录录及各阶阶段的表表示是否否合适检查频率率：每6个月检查查一次6.动物微生生物（检检疫）等等检查内容：确认各种种动物搬搬入时（（检疫））及监测测动物微微生物的的方法及及程序要点：试验操作作是否遵遵守SOP，检查频频率即检检查项目目是否符符合SOP7.标准操作作规程的的制定、、修改及及废弃检查重点点SOP的制定、、修改及及废弃的的过程是是否符合合SOP之SOPSOP的分发是是否合适适、副本本及原本本SOP是否保管管在相应应的场所所管理仪器的更更新、实实验方法法的改进进是否及及时修改改SOP使用的语语言是否否简练、、易懂、、可操作作性强同一机构构内的不不同部门门同一操操作的SOP是否一致致检查频率率：每6个月检查查一次组织机构构及技术术人员的的工作分分工记录录是否与与实际相相符SD的评选标标准是否否有SOP，并是否否按其实实施QAM、SD、资料保保管负责责人是否否有任命命书，长长期不在在时是否否及时更更换或代代替技术人员员的档案案填写是是否有SOP，并是否否按其实实施机构内是是否定期期体检、、患病人人员（特特别是人人兽共患患疾病））是否继继续承担担实验工工作8.组织机构构、技术术人员档档案、培培训记录录及管理理检查重点点检查频率率：每6个月检查查一次9.外部委托托试验的的检查检查内容容、检查查要点及及检查频频率与SD协议基础础上，由由QAM判断后决决定10.有关计算算机系统统的检查查软件开发发时检查查的重点点软件的内内容是否否符合GLP的要求软件开发发及销售售部门的的知名度度、可信信度如何何修改部分分是否符符合GLP的要求全部确认认资料是是否有完完整的记记录计算机系系统运行行时检查查的重点点计算机操操作系统统是否有有SOP，是否按按其实施施计算机系系统的保保修及检检测记录录是否合合适程序的保保管及分分布状况况如何检查频率率：每年年及更换换软件时时检查一一次Ⅵ检查结果果的记录录第六条第第三项规规定对每项研研究实施施检查，，并根据据其内容容和持续续时间制制定审查查和检查查计划，，详细记记录检查查的内容容、发现现的问题题、采取取的措施施等，并并在记录录上签名名，保存存备查；；第四项：：定期检检查动物物饲养设设施、实实验仪器器和档案案管理；；Ⅶ检查结果果的报告告第六条第第五项规规定“及时向机机构负责责人和/或专题负负责人书书面报告告检查发发现的问问题及建建议；”Ⅷ收集信息息及培训训QAU是GLP为保证实实验数据据质量所所采取的的重要措措施之一一，是GLP保证实验验数据质质量的核核心，具具有收集集收信息息及培训训的义务务：信息的种种类1.GLP法规及相相关资料料：SFDA的GLP法规、实实施施指导原原则、日日本、FDA、OECD的GLP法规2.我国即及及国外GLP认证检查查的指导导事项3.国内外GLP的最新进进展及动动向培训对本机构构的工作作人员进进行GLP培训概要GLP的基本精精神QAU的职能QAU工作的实实施细节节谢谢QAU的职责文件审查查内部或外外部稽查查向管理层层报告审审查或稽稽查的结结果保存有关关文件接待药品品监督部部门厄检检查向研究或或管理提提供建议议和培训训。文件审查查实验方案案和研究究计划及及其修改改SOP及其修改改实验记录录总结报告告（及修修改）仪器设备备验证、、校准记记录计算机系系统的开开发文件件1.研究方案案中指标标的原始始数据2.列出研究究方案中中所要求求的指标标的数据据3.报告中的的文、图图、表的的数据与与原始记记录一致致4.包括GLP要求的所所有项目目5.研究是否否按实验验方案和和SOP进行稽查（Audit）定义：稽查是指指系统地地、独立立地对非非临床研研究相关关行为和和档案的的检查，，来评价价非临床床研究的的运作及及其数据据的收集集、记录录、分析析和报告告是否遵遵循研究究方案、、SOP、GLP和相关法法规要求求。QAU稽查内容容包括：：对研究项项目各阶阶段的定定期审核核；动物物饲养设设施；仪仪器设备备；SOP；人员培培训；档档案管理理；计算机系系统；外外部委托托单位；；实验动动物、动动物饲料料、试验验药品供供应商等等。报告QAU在文件审审查或稽稽查结束束后要向向机构负负责人与与SD提交书面面报告。。在报告告中要列列出审查查或稽查查时发现现的问题题、依据据的标准准（GLP、方案、、法规或或SOP）、并提提出改进进的建议议。文件保存存QAU有责任保保存下列列文件资资料：非临床研研究机构构的主计计划表、、实验方方案和总总结报告告的副本本。稽查和审审查的内内容、存存在的问问题、采采取的措措施等详详细记录录。所有SOP的副本等等。QAU人员注意意事项应当具有有作好自自己的本本职工作作和说服服别人的的双重能力力。QAU的作用是是审核或或审查而而不是做做出科学学上的决决定。QAU人员在发发现研究究人员的的缺陷时时不应嘲嘲笑和胁胁迫后者者，而是是帮助其其改正问问题。在稽查时时应当尽尽可能少少地打扰扰研究人人员的工工作。对发现问问题的反