围生期用药课件

围产期用药武汉科技大学医学院

郭曼钦

围产期药理学(perinatalpharmacology)

是围产医学的一个重要方面和特殊领域，是临床药理学研究的重要内容；临床药理学的进展促进了围产医学的发展；围产医学的发展又丰富了临床药理学的内容。围产期药理学是研究围产期药物与机体(包括孕妇和产妇，胎儿和新生儿)相互作用及作用规律的科学。围产期药理学的研究内容包括：①围产期内药物在胎儿和新生儿体内的转运(吸收、分布、排泄)和生物转化，即围产期药动学，围产期药动学还要研究胎盘对药物转运和代谢规律的影响。②在围产期内药物对胎儿和新生儿的作用，即围产期药效学。围产期药效学重点研究各类药物对胎儿和新生儿的作用特点和不良反应。③围产期药理学还要研究影响围产期药动学和药效学的各种因素。④指导围产期妇女合理用药。第一节围产期药动学

(一)妊娠期药动学(二)哺乳期药动学

(1)胎盘的药物转运：

1)药物及其代谢物的理化性质：即脂溶性(或解离度)和分子大小，解离度较低的药物或代谢物，其脂溶性较高，容易通过胎盘进入胎儿体内

2)药物浓度梯度：孕妇服药剂量大，母体血药浓度高，进入胎儿的药物增多。

3)膜的表面积与厚度和胎盘血流：在妊娠不同时期，由于胎盘的结构不同，胎盘的药物转运也发生变化，在胎盘未形成前或形成初期，胎盘屏障作用不完善，药物最易到达胎儿体内，某些致畸药物容易影响胎儿器官发育4)血浆蛋白结合：只有游离的药物分子可通过生物膜转运，母体内药物的血浆蛋白结合率愈高，药物由母体向胎儿的转运的数量和速率愈小.由于血浆蛋白结合的非特异性。胎儿体内也广泛存在药物血浆蛋白结合的竞争拮抗。(1)药物在胎儿体内的转运：1)药物在胎儿体内的吸收：药物从母体吸收入胎儿体内可经过两个途径：胎盘和羊膜。

大多数药物经胎盘通过脐静脉进入胎儿体内，在未进入体循环前，药物首先经肝脏代谢使进入胎儿全身循环的药物减少，故胎儿体内也存在首过消除现象。也有一些药物经羊膜转运到羊水内，羊水内蛋白含量极少，药物多以游离形式存在。羊水中的药物可直接经胎儿皮肤吸收；也可通过胎儿吞饮羊水，药物进入胃肠道而被吸收入胎儿体内，胎儿可通过尿液把药物重新排泄入羊水，又可通过吞饮进入胎儿体内，形成羊水—肠道循环。2)药物在胎儿体内的分布：胎儿肝、脑等器官相对较大，血流多，药物进入脐静脉后，60％－80％的血液流入肝脏，因此胎儿肝脏的药物分布浓度很高；其余部分的脐静脉血经静脉导管，绕过肝脏未经首过消除直接进入体循环，使得有活性的药物可直接进入心脏和中枢神经系统。胎儿的血脑屏障功能较弱，药物容易进入中枢神经系统。胎儿体内血浆蛋白含量较母体低，因此进入组织的游离药物较多。妊娠32周内的胎儿体内所含脂肪较少，某些亲脂性药物如硫喷妥钠在脂肪组织的分布也较少。

3)药物从胎儿体内排泄：药物在胎儿体内经代谢转化为极性较大而脂溶性较小的物质，后者不易通过胎盘返回母体，使药物代谢物容易在体内积蓄。(二)动哺乳期药学

1．药物的乳腺转运多数药物自乳汁排出的浓度很低，每日从乳汁排出的药物达不到婴儿需要的“治疗量”，无法靠此途径达到治疗目.影响药物从乳腺转运到乳汁因素包括：(1)药物在母体血液中的血浆蛋白结合率：血中药物游离浓度越高，越易通过乳腺转运。(2)药物的理化性质：乳汁中脂肪含量比血液高，脂溶性愈高的药物，愈易通过乳腺转运到乳汁，并在乳汁中保持较高浓度；分子量较小的药物容易通过膜孔扩散，游离药物分子较小也容易扩散。(3)血浆与乳汁的pH：乳汁pH比血液低，弱酸性药物在血液中的解离度较高，因此脂溶性较低，不易通过乳腺进入乳汁。相反，弱碱性药物，如阿托品、吗啡等在血液中的解离度较低，易通过乳腺进入乳汁；而在乳汁中弱碱性药物解离度较高，因此脂溶性较低，不易被乳腺管重吸收，1乳汁中药物浓度较高2．药物在新生儿体内的转运(1)药物吸收。新生儿的消化道结构和功能的发育还不完善，胃液的pH较高，口服后药物的吸收与成人有显著区别，对于不同药物，新生儿的吸收也与成人有不同的特点。

新生儿用口服等消化道给药方式，吸收很不规律，注射给药是最好的给药方式。但皮下注射不适合于新生儿，原因是皮下组织容量有限，注射容量过大会减少局部血流，影响药物吸收，并增加药物的刺激和腐蚀作用。由于新生儿的肌肉组织很少，重复肌肉注射对新生儿也同样不利。对重病婴儿，静脉给药是最安全有效的给药方式(3)药物代谢：由于参与药物代谢的肝微粒体混合功能酶的活性较低，新生儿对药物的氧化、还原和结合作用有限，因此药物的代谢能力较弱，其半衰期较长。(4)药物排泄：同成人一样，新生儿药物的排泄也可通脏、胆道、肠道和肺脏，其中肾脏是主要排泄器官。新生儿的肾血流量和肾滤过率仅为成人的30％－40％．因此新生儿药物排泄缓慢，药物半衰期较长。第二节围产期药效学

(一)妊娠期药效学(二)哺乳期药效学

(一)妊娠期药效学

1.胎儿对药物反应的特点大多数药物均可自母体通过胎盘进入胎儿，孕妇用药对胎儿的影响很大，胎儿对药物的反应主要表现在出生以后。妊娠早期用药最危险的后果是引起胎儿畸形和胎儿死亡；妊娠晚期用药对较成熟的胎儿和新生儿的主要危险是各器官和系统的功能变化，这些功能变化也同样可影响胎儿和新生儿的发育和存活；哺乳期用药也可通过乳汁进入新生儿体内。有些药物产生的影响要到很久以后才能表现出来，如孕妇服用乙烯雌酚后，可增加她的女儿在青春期发生阴道腺病的危险

2．药物对胚胎早期的不良反应胚胎早期是指妊娠10周(受精卵形成8周)以前，受精后2周(妊娠4周)内称为受精卵；妊娠5—7周为胚胎；妊娠12—13周前为胎儿早期发育时期。药物的致畸作用多发生在胚胎和胚胎早期发育时期。先天性畸形是指婴儿出生时具有形态上的缺损，包括外形、器官、组织结构和生化过程的缺陷。在美国有报道，先天畸形发生率占出生率的7％，其中2％～3％是由药物或环境化学物质引起。药物的致畸作用可以是出生时婴儿已经具有的畸形，也可以是婴儿出生后发育过程中产生的畸形。药物的致畸作用常是由于妊娠头3个月孕妇服用具有致畸作用的药物所致，这一时期被认为是药物致畸作用的敏感期。药物可通过三种途径产生致畸作用：①直接作用于胚胎形成过程：例如，氨甲蝶呤的抗叶酸作用直接作用于胚胎，抑制叶酸代谢，产生胚胎结构异常和流产；②间接作用：有些物质本身不致畸，但在母体内为致畸作用创造条件。如尼古丁本身不致畸，但抑制母体呼吸，产生低氧血症而造成胎儿畸形。③通过毒性反应或中间产物：有些药物本身不致畸，如反应停，但其代谢产物可引起胎儿畸形。

3．妊娠中晚期和新生儿期用药对胎儿和新生儿的影响此期自妊娠第12周至婴儿出生后4周，在此期间胎儿器官已经形成，并迅速生长发育，胎儿出生后的生理功能尚需进行重大调整，约在1个月内逐渐趋于完善。妊娠后期孕妇用药，可能通过胎盘进入胎儿体内，某些药物可能影响胎儿组织器官的发育和功能，对胎儿和新生儿产生不良作用。5．妊娠期用药的选择妊娠期间合理用药应做到：①使用药效学和药动学明确的药物；②已证明对灵长目动物无害的药物；③用药时需清楚了解妊娠周数，因不易判断胚胎器官形成的最终时刻，最好在妊娠满4个月以后开始用药；④用药指征明确·使用可能对胎儿有影响的药物时，要慎重权衡利弊。用药时可参考美国FDA颁布的“药物可能对胎儿危险性分类”标准.美国FDA颁布的“药物可能对胎儿危险性分类”标准，介绍如下：A类：已证实此类药物对胎儿无不良反应，是最安全的一类。B类：动物实验证明对胎畜无危害，尚无对胎儿是否有害的研究报道。多数临床药物属呲类。C类：对动物的胎畜有影响，但无对胎儿影响的报道，此类药物应权衡利弊后再用。D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又势在必需，用药利大于弊，如抗惊厥药苯妥英钠属此类。X类：证实对胎儿有危害性，孕妇禁用。随着产前诊断方法的发展，对胎儿疾病的治疗可通过母体给药,当药物不易通过胎盘或急需治疗，不能经母体给药时，还可直接由胎儿给药。方法包括：①羊膜穿刺，把药物直接注入羊水；②胎儿腹膜内给药；③胎儿肌内注射和直接胎儿血管内注射.

(二)哺乳期药效学哺乳期用对药新生儿的影响药物可通过乳汁进入新生儿体内，进人新生儿体内的药量取决于药物的理化性质和哺乳期用药的剂量。一般认为，大多数药物在乳汁中浓度不高，对新生儿影响不大，不足以对新生儿造成伤害。但有些药物在乳汁中浓度较高，哺乳后可引起新生儿的毒性反应。哺乳期妇女在用药前必须注意，①用药是否必需，②药物在乳汁中的浓度，③药物对新生儿的毒性大小。

围产期用药原则围产期用药后有胎盘转运和乳汁转运特点，除遵守一般用药原则外，应考虑到孕妇和胎儿双方的因素，权衡其利弊，合理用药，防止孕期滥用药和不敢用药两种偏向。（一）对生育年龄有受孕可能的妇女用药时，注意月经是否过期，排除早孕可能。（二）孕妇患病应及时明确诊断，由有经验的医生决定是否需要终止妊娠和采用何种治疗。

孕妇用药应遵守以下原则

1,根据孕妇病情需要，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。能用已证实的安全有效的药物就不用尚难肯定对胎儿是否会造成不良影响的药物；能单独用药就避免联合用药；早期妊娠用药多考虑致畸影响，中晚期妊娠用药多考虑毒副作用。2．恰当掌握用药剂量、时间和给药途径。用量不宜太大，以最小有效剂量为原则。疗程不宜太长，病情控制即停药。根据需要选择用药途径，用于治疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。3．妊娠晚期、分娩期用药要考虑