XXXX晚期NSCLCTKI治疗进展盘点课件

2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点

2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点

2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：二代

一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点二代TKI：差强人意的登场TKI药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼TKI药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:

来自台湾的回顾性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:

来自台湾研究：

全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.025特罗凯®（n=407）吉非替尼（n=715）FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148-155.台湾研究：

全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.PFSOS特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)

FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55台湾研究：全组人群特罗凯PFS及OS均优于吉非替尼%%p=0.027p=0.013PFSOS特罗凯®(n=407)特罗凯®(n=407)Fan台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月) 0 10 20 30 40特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长概率5.1台湾回顾性研究给我们一些参考

头对头的研究更具有说服力……台湾回顾性研究给我们一些参考

头对头的研究更具有说服力……WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛替尼的非劣效性随机III期研究N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛WJOG5108:首个随机、Ⅲ期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，α=0.025，单边；β=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受过至少1次化疗ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分层：性别，分期，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知）PS，吸烟史，治疗情况，研究机构R1:1PD：进展WJOG5108:首个随机、Ⅲ期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究患者基线特征均衡厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)总人数(n=559)患者基线特征均衡厄洛替尼(n=280)研究未达主要终点

吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN＝2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN＝2796.545.88-7.59PFS-全分析集超过研究假设的上限1.3，非劣效假设不成立研究未达主要终点

吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.28厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长PFS（月）95%CI（全组和突变亚组：厄洛替尼中位OS均有更长的趋势OS数据仍在随访中#两组数值相差近6个月全组和突变亚组：OS数据仍在随访中#两组数值相差近6个月关于EGFR-TKI的比较Whatwe’vealreadyknown…温故而知新WJOG5108L研究与既往研究结论相互印证关于EGFR-TKI的比较Whatwe’vealread16EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLC预测及预后重要指标多项研究证实：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用特罗凯的PFS数值长于吉非替尼TRUST亚裔腺癌研究分析显示，特罗凯二三线治疗NSCLC的PFS长达5.78m，特罗凯在突变率近似50%的亚裔腺癌中的疗效优于化疗。台湾研究和WJOG5108研究均显示：特罗凯组PFS及OS数值均高于吉非替尼。总结EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLWJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼引起的肝损更严重N.Katakami,etal.ASCO2014,

Abs.

8041WJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568Suzumura等人回顾性分析了1999年1月到2012年2月间86例厄洛替尼治疗患者和232例吉非替尼治疗患者，其中皮疹方面特罗凯高于吉非替尼，而肝功能障碍方面吉非替尼高于特罗凯，均具有统计学差异吉非替尼引起的肝功能障碍不容忽视***特罗凯、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱*表示p=0.003Suzumuraetal.BMCCancer201Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568吉非替尼改为特罗凯®服用后肝毒性有所下降吉非替尼导致肝毒性原因：可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降Suzumuraetal.BMCCancer201NSCLC：1272P

Impactofsinglenucleotidepolymorphismsonseverehepatotoxicityinducedbygefitiniborerlotinibinnon-smallcelllungcancerpatientsharboringEGFRmutations

E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.2014ESMO：单核苷酸多态性在吉非替尼或厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响NSCLC：1272P

Impactofsingle研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变NSCLC患者的基本药物肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件AST或者ALT升高≥3级；吉非替尼24－26％，厄洛替尼2－4％。

（NEnglJMed2010;362:2380-2388,LancetOncol2012;13:239–46）细胞色素P450酶参与EGFR-TKIs的代谢

代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNPs）可能和EGFR-TKIs所诱导肝毒性有关

ClinCancerRes2007;13:3731-3737E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶吉非替尼厄洛替尼CYP3A4○○CYP3A5○○CYP1A1○○CYP2D6○-CYP1A2-○研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变代谢酶SNP表型分类根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poormetabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poormetabolizer,non-PM）PM表型是指拥有一对变异等位基因(V/V)Non-PM表型指有一对野生型等位基因(W/W)或野生与变异杂合的等位基因(W/V)*所有变异等位基因都显示酶活性下降。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶野生型等位基因（W）变异型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*3代谢酶SNP表型分类根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型研究设计EGFR-TKIs所治疗患者EGFR突变阳性NSCLC

(2011-2012)N=129EGFR-TKI治疗之前的血液样品，在研究所生物样本库储存，可用于SNPs分析N=66吉非替尼治疗N=60厄洛替尼治疗N=27重叠的N=21*

＊21位患者在不同的时间点使用过两种药物。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.研究设计EGFR-TKIs所治疗患者EGFR-TKI治疗之前代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.83<0.01代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)<0.01<0.01->9990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)<0.01<0.01->9990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.53代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,总结代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重肝毒性相关吉非替尼到厄洛替尼的成功转换可能是因为厄洛替尼对CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.

ClinCancerRes2007;13:3731-3737总结代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重泛加拿大EGFR

TKI相关皮疹研究（一项Ⅲ期研究）Melosky,etal.2014ASCOAbs.8013研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推荐用于局限晚期或转移NSCLC患者的一线或二线化疗失败的后续治疗皮疹作为厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顾性研究已证实了EGFR-TKI的疗效与皮疹间的关系，但皮疹相关的预防和治疗策略尚未明确泛加拿大EGFRTKI相关皮疹研究（一项Ⅲ期研究）Mel预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者

西妥昔单抗治疗相关皮疹ScopeA,etal.JClinOncol2007;25:5390-6.作者患者数患者特征抗生素和治疗时间面部严重皮疹严重瘙痒ScopeAetal2007JCOn=24(米诺组)n=24(安慰组）西妥昔单抗治疗的mCRC米诺环素100mg/d8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米诺环素在前4周使用对降低皮疹严重度有效，不推荐超过8周的使用预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者

西妥昔单抗治疗相关研究设计IIIb/IV期NSCLCECOG评分0-3二或三线接受过含铂双药治疗R预防用药组*第一天预防使用米诺环素100mgbidpo直到第四周第一组N=50第二组N=50对症治疗组皮疹发生后按照分级给予局部克林霉素和氢化可的松±米诺环素观察对照组观察，除非出现严重皮疹（3级）才处理第三组N=50这项研究在突变检测尚未开展的背景下开展；75%为高加索人，76%是吸烟/既往吸烟者研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存研究设计IIIb/IV期R预防用药组*第一组第二组对症治疗组皮疹的分级和治疗皮疹的分级和治疗关于本次试验中米诺环素的使用米诺环素可以预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌*米诺环素常规剂量为100mgbidpo*皮疹的预防应该从使用厄洛替尼的第一天开始，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗*如果患者不能耐受米诺环素100mgbidpo，可调整为100mgqdpo，进而50mgqdpo*Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO*研究者现场采访笔录关于本次试验中米诺环素的使用米诺环素可以预防皮疹的主要原因为预防用药组和观察对照组相比

可以显著减少严重（3级）皮疹发生率Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO预防用药组对症治疗组观察对照组9.5%

14.3%

34.1%

P=0.065

P=0.0344预防用药组和观察对照组相比

可以显著减少严重（3级）皮疹发生预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）相比可明显延缓平均皮疹发生的时间Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCOP=0.0147预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）相比可明显延缓预防用药组和其他两组相比

可延长50%厄洛替尼的用药时间Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO预防用药组和其他两组相比

可延长50%厄洛替尼的用药时间Me小结TKI药物的皮疹管理和肝脏毒性厄洛替尼、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：厄洛替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高厄洛替尼相关的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控小结TKI药物的皮疹管理和肝脏毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代二代TKI:达克替尼（dacomitinib）

疗效未能超过特罗凯二代TKI:达克替尼（dacomitinib）

疗效未能ARCHER1009：研究设计晚期NSCLC既往接受过1-2次化疗ECOGPS0-2(n=878)PD达克替尼45mg/d+150mg/d“模拟厄洛替尼”厄洛替尼150mg/d+45mg/d“模拟达克替尼”R1:1PD分层因素：组织学分型（腺癌vs非腺癌）种族（亚洲vs非亚洲和印度次大陆）ECOG0-1vs2吸烟史（不吸烟*vs吸烟）*不吸烟：至今吸烟数不超过100支一项随机、双盲、双模拟研究，全球（美洲、欧洲、拉丁美洲、欧洲、亚洲）共25个国家参与研究对比达克阿替尼或厄洛替尼治疗二线/三线NSCLC患者疗效与安全性共同主要终点：PFS（ITT人群）；PFS（KRAS野生）次要终点：ORR、OS、安全性、QoLRamalingam,etal.ASCO2014;Abs.8018ARCHER1009：研究设计晚期NSCLCPD达克替尼ARCHER1009：PFS未见统计学差异PFS(总体人群)PFS生存分布函数分层HR=0.94195%CI（0.802,1.104）97%CI（0.788,1.123）P值（双边）=0.46P值（单边）=0.23达克替尼45mg/d厄洛替尼150mg/dARCHER1009：PFS未见统计学差异PFS(总体人群ARCHER1009：OS未见统计学差异OS(总体人群)中位生存（月）达克替尼7.92厄洛替尼8.38HR=1.08（分层）

95%CI：0.91,1.27P=0.82（分层，单边）：OS生存分布函数ARCHER1009：OS未见统计学差异OS(总体人群)中小结达克替尼（dacomitinib）是一种不可逆性EGFR抑制剂，在晚期NSCLC患者的挽救治疗中，未能证明疗效优于特罗凯EGFR突变亚组的结果值得期待，将于数据成熟时进行报道小结达克替尼（dacomitinib）是一种不可逆性E二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙®未能证明与特罗凯®疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代三代TKI初步疗效对比RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12%4.34CO-168658%Inc.↑（未达到）AZD-929165%22%↑（未达到）ASCO2014；Abstract8009,8010,8011三代TKI初步疗效对比RRRRPFSHM-6171329%1三代TKI毒性对比3/4级不良事件腹泻皮疹ILD/SOB*血糖升高QTcCO-168623%4%NR55%(22)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%HM6171321%24%10%*0%3%ASCO2014；Abstract8009,8010,8011*SOB,shortnessofbreath,呼吸短促三代TKI毒性对比3/4级腹泻皮疹ILD/SOB*血糖升高Q三代TKI小结三种药物安全性各有不同HM-61713与AZD-9291的EGFR相关皮疹和ILD发生率较高CO-1696的皮疹发生率与安慰剂相似，但是出现高血糖症和QTc改变高血糖的机制需要进一步确认三种药物治疗既往接受过TKI治疗的EGFR突变患者均有效在T790M+患者中RR更高在T790M-患者中（尤其是最近接受过TKI治疗的)RR较低CO-1686与AZD-9291两种药物疗效相似（早期数据）CO-1686与AZD-9291有望成为T790M+的EGFR患者二线治疗的有效选择对于T790M-患者尚不明确三代TKI小结三种药物安全性各有不同换化疗？继续TKI？还是继续TKI+化疗？目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？换化疗？目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？含EGFR

突变的晚期NSCLC厄洛替尼根据

RECIST

的PD根据医生

判断的PD*PFS1PFS2*医生判断：症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI进展后持续TKI治疗是可行的主要终点：PFS进展后继续厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0

PFS2（中位，月）14.1结果：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1个月含EGFR突变厄洛替尼根据

RECIST

的PD根据医生

吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴EGFR

突变的晚期NSCLCN=265根据

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴根据

二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙®未能证明与特罗凯®疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代JO25567（Ⅱ期，日本）：研究设计Ⅲ/Ⅳ期或复发性NSCLC非鳞癌EGFR突变+外显子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1(n=150)PD特罗凯150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgivq3w厄洛替尼150mg/dR1:1PD分层因素：性别、分期、吸烟史、EGFR突变类型主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL，安全性探索性终点：标记物评估一项随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs特罗凯单药（E）治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效共入组154例患者，每组各77例Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005JO25567（Ⅱ期，日本）：研究设计Ⅲ/Ⅳ期或复发性NSC主要终点：PFS（独立审查）PFS（月）PHR（95%CI）EB16.00.00150.54（0.36-0.79）E9.7Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005主要终点：PFS（独立审查）PFS（月）PHR（95%CI）小结JO25567研究是首个评估特罗凯联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究贝伐珠单抗加入特罗凯可显著延长中位PFS至16个月（特罗凯单药治疗PFS为9.7个月）未发现新的治疗相关毒性小结JO25567研究是首个评估特罗凯联合贝伐珠单抗一Nivolumab联合特罗凯治疗EGFR突变NSCLC

研究设计主要终点：安全性和耐受性次要终点：ORR、24周PFS率*患者既往未系统化疗，可以接受过EGFR-TKI治疗。入组21例患者，其中20例曾接受TKI治疗，1例未接受TKI治疗。**疗效评估采用RECIST1.1标准，第11周、17周、23周进行评估，随后每3月评估1次，直至疾病进展。***安全性评估采用NCICTCAE4.0标准。研究者评估不良反应与治疗药物相关时则定义为治疗相关不良反应。高级别不良反应如达到研究方案规定的nivolumab停药标准时则停止所有药物治疗。因特罗凯相关毒性反应停止特罗凯治疗者可以继续接受nivolumab单药治疗。因不良反应进行特罗凯剂量调整时可参考说明书。N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.IIIB/IV期非鳞癌既往未化疗*EGFR突变阳性PS0-1(N=21)nivolumab3mg/kgIVQ2W+特罗凯150mgPOQD直至疾病进展**或出现不可耐受毒性反应***Nivolumab联合特罗凯治疗EGFR突变NSCLC

研究研究结果：ORR、DOR既往特罗凯治疗(N=20)既往未接受特罗凯治疗(N=1)ORR，n(%)[95%CI]4(19%)[5.4，41.9]持续缓解，n(%)2(10%)1(100%)最佳缓解状态，n(%)CR00PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0PD8(38%)0中位缓解持续时间(DOR)，周(95％CI)NR(60.1周~)患者缓解持续时间,周60.1、64.6＋、70＋72.3＋SD持续，n(%)3(15%)0患者SD持续时间,周9.9+、15.7、22.3、22.7＋、22.7＋、29.4、35.9、52.7、53--3例RP，9例SD(其中3例分析时仍处于SD,4例SD>24周)，既往未使用TKI患者接近CR(SD>72.3周)N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.DOR:durationofresponse研究结果：ORR、DOR既往特罗凯治疗既往未接受特罗凯治疗O研究结果：PFS、OSNivoluma+特罗凯

N=21PFS24周PFS率,%(95CI)51

(28~70)中位PFS,周(区间)29.4(4.6~81.7+)OS1年OS率,%(95CI)73

(46,88)中位OS,周(区间)NR(10.7+~86.9+)24周PFS率为51％，中位PFS为29.4周1年OS率为73％，中位OS尚未成熟N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.研究结果：PFS、OSNivoluma+特罗凯PFS24周研究结果：肿瘤负荷变化4例患者肿瘤负荷减小>30%,分析时仍处于缓解状态N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.非传统免疫相关反应患者（T790M+）未经特罗凯治疗患者T790M＋患者研究结果：肿瘤负荷变化4例患者肿瘤负荷减小>30%,分析小结EGFR突变晚期NSCLC，TKI继发性耐药后，nivolumab联合特罗凯可带来持续性的临床获益1例既往未化疗及TKI治疗患者的数据提示，nivolumab联合特罗凯或可作为EGFR突变患者的一线治疗选择中期分析数据支持在EGFR突变NSCLC患者中进一步评估nivolumab联合特罗凯的治疗模式N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.小结EGFR突变晚期NSCLC，TKI继发性耐药后，n结论一代TKI厄洛替尼、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：厄洛替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高，厄洛替尼相关的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控二代TKI达克替尼，在晚期NSCLC患者的挽救治疗中，未能证明疗效优于特罗凯三代TKI药物CO-1686与AZD-9291有望成为T790M引起的一代TKI耐药的EGFR阳性患者二线治疗的有效选择TKI获得性耐药后，可根据患者情况继续TKI或是换用化疗，TKI+化疗似乎并非理想选择EGFR-TKI联合抗血管药物或免疫治疗或能成为未来治疗模式结论一代TKI厄洛替尼、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：谢谢！谢谢！善战者，求之于势，不责于人，故能择人优势。10月-2210月-22Wednesday,October19,2022百年大计，质量第一。01:00:0701:00:0701:0010/19/20221:00:07AM听天由命事故连连，把握规律安全百年。10月-2201:00:0701:00Oct-2219-Oct-22遵章是安全的先导，违章是事故的预兆。01:00:0701:00:0701:00Wednesday,October19,2022镜子不擦试不明，事故不分析不清。10月-2210月-2201:00:0701:00:07October19,2022居安思危年年乐，警钟常鸣岁岁欢。2022年10月19日1:00上午10月-2210月-22百分之一的失误，百分之百的损失。19十月20221:00:07上午01:00:0710月-22生产必须安全，安全促进生产。十月221:00上午10月-2201:00October19,2022质量是成功的伙伴，贯标的质量的保障。2022/10/191:00:0701:00:0719October2022品质，企业未来的决战场和永恒的主题。1:00:07上午1:00上午01:00:0710月-22提倡巧干不甘落后苦干，鼓励做好不是做了。10月-2210月-2201:0001:00:0701:00:07Oct-22以执行标准为荣，以违章操作为耻。2022/10/191:00:07Wednesday,October19,2022团结一条心，石头变成金。10月-222022/10/191:00:0710月-22谢谢大家！善战者，求之于势，不责于人，故能择人优势。10月-2210月2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点

2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点

2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：二代

一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点二代TKI：差强人意的登场TKI药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼TKI药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:

来自台湾的回顾性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:

来自台湾研究：

全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.025特罗凯®（n=407）吉非替尼（n=715）FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148-155.台湾研究：

全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.PFSOS特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)

FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55台湾研究：全组人群特罗凯PFS及OS均优于吉非替尼%%p=0.027p=0.013PFSOS特罗凯®(n=407)特罗凯®(n=407)Fan台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月) 0 10 20 30 40特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长概率5.1台湾回顾性研究给我们一些参考

头对头的研究更具有说服力……台湾回顾性研究给我们一些参考

头对头的研究更具有说服力……WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛替尼的非劣效性随机III期研究N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛WJOG5108:首个随机、Ⅲ期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，α=0.025，单边；β=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受过至少1次化疗ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分层：性别，分期，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知）PS，吸烟史，治疗情况，研究机构R1:1PD：进展WJOG5108:首个随机、Ⅲ期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究患者基线特征均衡厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)总人数(n=559)患者基线特征均衡厄洛替尼(n=280)研究未达主要终点

吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN＝2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN＝2796.545.88-7.59PFS-全分析集超过研究假设的上限1.3，非劣效假设不成立研究未达主要终点

吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.28厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长PFS（月）95%CI（全组和突变亚组：厄洛替尼中位OS均有更长的趋势OS数据仍在随访中#两组数值相差近6个月全组和突变亚组：OS数据仍在随访中#两组数值相差近6个月关于EGFR-TKI的比较Whatwe’vealreadyknown…温故而知新WJOG5108L研究与既往研究结论相互印证关于EGFR-TKI的比较Whatwe’vealread77EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLC预测及预后重要指标多项研究证实：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用特罗凯的PFS数值长于吉非替尼TRUST亚裔腺癌研究分析显示，特罗凯二三线治疗NSCLC的PFS长达5.78m，特罗凯在突变率近似50%的亚裔腺癌中的疗效优于化疗。台湾研究和WJOG5108研究均显示：特罗凯组PFS及OS数值均高于吉非替尼。总结EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLWJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼引起的肝损更严重N.Katakami,etal.ASCO2014,

Abs.

8041WJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568Suzumura等人回顾性分析了1999年1月到2012年2月间86例厄洛替尼治疗患者和232例吉非替尼治疗患者，其中皮疹方面特罗凯高于吉非替尼，而肝功能障碍方面吉非替尼高于特罗凯，均具有统计学差异吉非替尼引起的肝功能障碍不容忽视***特罗凯、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱*表示p=0.003Suzumuraetal.BMCCancer201Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568吉非替尼改为特罗凯®服用后肝毒性有所下降吉非替尼导致肝毒性原因：可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降Suzumuraetal.BMCCancer201NSCLC：1272P

Impactofsinglenucleotidepolymorphismsonseverehepatotoxicityinducedbygefitiniborerlotinibinnon-smallcelllungcancerpatientsharboringEGFRmutations

E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.2014ESMO：单核苷酸多态性在吉非替尼或厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响NSCLC：1272P

Impactofsingle研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变NSCLC患者的基本药物肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件AST或者ALT升高≥3级；吉非替尼24－26％，厄洛替尼2－4％。

（NEnglJMed2010;362:2380-2388,LancetOncol2012;13:239–46）细胞色素P450酶参与EGFR-TKIs的代谢

代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNPs）可能和EGFR-TKIs所诱导肝毒性有关

ClinCancerRes2007;13:3731-3737E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶吉非替尼厄洛替尼CYP3A4○○CYP3A5○○CYP1A1○○CYP2D6○-CYP1A2-○研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变代谢酶SNP表型分类根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poormetabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poormetabolizer,non-PM）PM表型是指拥有一对变异等位基因(V/V)Non-PM表型指有一对野生型等位基因(W/W)或野生与变异杂合的等位基因(W/V)*所有变异等位基因都显示酶活性下降。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶野生型等位基因（W）变异型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*3代谢酶SNP表型分类根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型研究设计EGFR-TKIs所治疗患者EGFR突变阳性NSCLC

(2011-2012)N=129EGFR-TKI治疗之前的血液样品，在研究所生物样本库储存，可用于SNPs分析N=66吉非替尼治疗N=60厄洛替尼治疗N=27重叠的N=21*

＊21位患者在不同的时间点使用过两种药物。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.研究设计EGFR-TKIs所治疗患者EGFR-TKI治疗之前代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.83<0.01代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)<0.01<0.01->9990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)<0.01<0.01->9990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.53代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,总结代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重肝毒性相关吉非替尼到厄洛替尼的成功转换可能是因为厄洛替尼对CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.

ClinCancerRes2007;13:3731-3737总结代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重泛加拿大EGFR

TKI相关皮疹研究（一项Ⅲ期研究）Melosky,etal.2014ASCOAbs.8013研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推荐用于局限晚期或转移NSCLC患者的一线或二线化疗失败的后续治疗皮疹作为厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顾性研究已证实了EGFR-TKI的疗效与皮疹间的关系，但皮疹相关的预防和治疗策略尚未明确泛加拿大EGFRTKI相关皮疹研究（一项Ⅲ期研究）Mel预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者

西妥昔单抗治疗相关皮疹ScopeA,etal.JClinOncol2007;25:5390-6.作者患者数患者特征抗生素和治疗时间面部严重皮疹严重瘙痒ScopeAetal2007JCOn=24(米诺组)n=24(安慰组）西妥昔单抗治疗的mCRC米诺环素100mg/d8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米诺环素在前4周使用对降低皮疹严重度有效，不推荐超过8周的使用预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者

西妥昔单抗治疗相关研究设计IIIb/IV期NSCLCECOG评分0-3二或三线接受过含铂双药治疗R预防用药组*第一天预防使用米诺环素100mgbidpo直到第四周第一组N=50第二组N=50对症治疗组皮疹发生后按照分级给予局部克林霉素和氢化可的松±米诺环素观察对照组观察，除非出现严重皮疹（3级）才处理第三组N=50这项研究在突变检测尚未开展的背景下开展；75%为高加索人，76%是吸烟/既往吸烟者研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存研究设计IIIb/IV期R预防用药组*第一组第二组对症治疗组皮疹的分级和治疗皮疹的分级和治疗关于本次试验中米诺环素的使用米诺环素可以预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌*米诺环素常规剂量为100mgbidpo*皮疹的预防应该从使用厄洛替尼的第一天开始，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗*如果患者不能耐受米诺环素100mgbidpo，可调整为100mgqdpo，进而50mgqdpo*Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO*研究者现场采访笔录关于本次试验中米诺环素的使用米诺环素可以预防皮疹的主要原因为预防用药组和观察对照组相比

可以显著减少严重（3级）皮疹发生率Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO预防用药组对症治疗组观察对照组9.5%

14.3%

34.1%

P=0.065

P=0.0344预防用药组和观察对照组相比

可以显著减少严重（3级）皮疹发生预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）相比可明显延缓平均皮疹发生的时间Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCOP=0.0147预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）相比可明显延缓预防用药组和其他两组相比

可延长50%厄洛替尼的用药时间Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO预防用药组和其他两组相比

可延长50%厄洛替尼的用药时间Me小结TKI药物的皮疹管理和肝脏毒性厄洛替尼、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：厄洛替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高厄洛替尼相关的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控小结TKI药物的皮疹管理和肝脏毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代二代TKI:达克替尼（dacomitinib）

疗效未能超过特罗凯二代TKI:达克替尼（dacomitinib）

疗效未能ARCHER1009：研究设计晚期NSCLC既往接受过1-2次化疗ECOGPS0-2(n=878)PD达克替尼45mg/d+150mg/d“模拟厄洛替尼”厄洛替尼150mg/d+45mg/d“模拟达克替尼”R1:1PD分层因素：组织学分型（腺癌vs非腺癌）种族（亚洲vs非亚洲和印度次大陆）ECOG0-1vs2吸烟史（不吸烟*vs吸烟）*不吸烟：至今吸烟数不超过100支一项随机、双盲、双模拟研究，全球（美洲、欧洲、拉丁美洲、欧洲、亚洲）共25个国家参与研究对比达克阿替尼或厄洛替尼治疗二线/三线NSCLC患者疗效与安全性共同主要终点：PFS（ITT人群）；PFS（KRAS野生）次要终点：ORR、OS、安全性、QoLRamalingam,etal.ASCO2014;Abs.8018ARCHER1009：研究设计晚期NSCLCPD达克替尼ARCHER1009：PFS未见统计学差异PFS(总体人群)PFS生存分布函数分层HR=0.94195%CI（0.802,1.104）97%CI（0.788,1.123）P值（双边）=0.46P值（单边）=0.23达克替尼45mg/d厄洛替尼150mg/dARCHER1009：PFS未见统计学差异PFS(总体人群ARCHER1009：OS未见统计学差异OS(总体人群)中位生存（月）达克替尼7.92厄洛替尼8.38HR=1.08（分层）

95%CI：0.91,1.27P=0.82（分层，单边）：OS生存分布函数ARCHER1009：OS未见统计学差异OS(总体人群)中小结达克替尼（dacomitinib）是一种不可逆性EGFR抑制剂，在晚期NSCLC患者的挽救治疗中，未能证明疗效优于特罗凯EGFR突变亚组的结果值得期待，将于数据成熟时进行报道小结达克替尼（dacomitinib）是一种不可逆性E二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙®未能证明与特罗凯®疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代三代TKI初步疗效对比RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12%4.34CO-168658%Inc.↑（未达到）AZD-929165%22%↑（未达到）ASCO2014；Abstract8009,8010,8011三代TKI初步疗效对比RRRRPFSHM-6171329%1三代TKI毒性对比3/4级不良事件腹泻皮疹ILD/SOB*血糖升高QTcCO-168623%4%NR55%(22)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%HM6171321%24%10%*0%3%ASCO2014；Abstract8009,8010,8011*SOB,shortnessofbreath,呼吸短促三代TKI毒性对比3/4级腹泻皮疹ILD/SOB*血糖升高Q三代TKI小结三种药物安全性各有不同HM-61713与AZD-9291的EGFR相关皮疹和ILD发生率较高CO-1696的皮疹发生率与安慰剂相似，但是出现高血糖症和QTc改变高血糖的机制需要进一步确认三种药物治疗既往接受过TKI治疗的EGFR突变患者均有效在T790M+患者中RR更高在T790M-患者中（尤其是最近接受过TKI治疗的)RR较低CO-1686与AZD-9291两种药物疗效相似（早期数据）CO-1686与AZD-9291有望成为T790M+的EGFR患者二线治疗的有效选择对于T790M-患者尚不明确三代TKI小结三种药物安全性各有不同换化疗？继续TKI？还是继续TKI+化疗？目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？换化疗？目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何处理？含EGFR

突变的晚期NSCLC厄洛替尼根据

RECIST

的PD根据医生

判断的PD*PFS1PFS2*医生判断：症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI进展后持续TKI治疗是可行的主要终点：PFS进展后继续厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0

PFS2（中位，月）14.1结果：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1个月含EGFR突变厄洛替尼根据

RECIST

的PD根据医生

吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴EGFR

突变的晚期NSCLCN=265根据

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴根据

二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙®未能证明与特罗凯®疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代JO25567（Ⅱ期，日本）：研究设计Ⅲ/Ⅳ期或复发性NSCLC非鳞癌EGFR突变+外显子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1(n=150)PD特罗凯150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgivq3w厄洛替尼150mg/dR1:1PD分层因素：性别、分期、吸烟史、EGFR突变类型主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL，安全性探索性终点：标记物评估一项随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs特罗凯单药（E）治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效共入组154例患者，每组各77例Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005JO25567（Ⅱ期，日本）：研究设计Ⅲ/Ⅳ期或复发性NSC主要终点：PFS（独立审查）PFS（月）PHR（95%CI）EB16.00.00150.54（0.36-0.79）E9.7Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005主要终点：PFS（独立审查）PFS（月）PHR（95%CI）小结JO25567研究是首个评估特罗凯联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究贝伐珠单抗加入特罗凯可显著延长中位PFS至16个月（特罗凯单药治疗PFS为9.7个月）未发现新的治疗相关毒性小结JO25567研究是首个评估特罗凯联合贝伐珠单抗一Nivolumab联合特罗凯治疗EGFR突变NSCLC

研究设计主要终点：安全性和耐受性次要终点：ORR、24周PFS率*患者既往未系统化疗，可以接受过EGFR-TKI治疗。入组21例患者，其中20例曾接受