质量标准和稳定性研究现场综合核查

——药品注册研制现场核查要点

内蒙古医学院药学院王玉华质量标准研究和稳定性研究第一部分分质质量标标准研究究第二部分分稳稳定性性研究第三部分分药药品注注册研制制现场核核查要点点第一部分分质量标准准的研究究一、前言言在新药审审批条例例中规定定临床研究究用药品品质量标标准，是为保保证临床床用药的的质量稳稳定最起起码的标标准。临床试验验至申请请生产过过程中均均可对质质量标准准进行补补充使之之不断完完善，在在获得新新药证书书后，质质量标准准仍有2-3年年试行期期才能转转为正式标准准，期间，，仍允许许对质量量标准进进行补充充，比如如使方法法的专属属性更强强、检验验方法得得到提高高、杂质质限量制制定的更更为合理理。二、质量量标准制制定的前前提“安全全、有效效”是药药品能够够成为药药品的大大前提，，而制定定标准则则有以下下三个先先决条件件：1、处方方固定2、原料料和药材材稳定3、制备备工艺稳稳定三、质量量标准研研究的内内容（一）质质量标标准的主主要研究究项目名称性性状鉴鉴别检检查含含量测测定贮藏（二）各各项目目方法学学考察的的内容研究的对对象不一一样时，，对以上上各项目目的方法法学考察察内容或或者说方方法是不不一样的的，以““含量测测定”项下的方方法学考考察为例例：1、测定指标标的选择择：（1）化化学药（2）中中药材●有效成成分清楚楚的可进进行针对对性定量量；●大类成成分清楚楚的，可可对总成成分如总总黄酮、、总皂甙甙、总生生物碱进进行测定定；●含挥发发油成分分的，可可测定挥挥发油的的含量；；●对成分分不清楚楚，而在在目前状状况难以以阐明的的，可测测定浸出出物的含含量，如如醚浸出出物的含含量、醇醇浸出物物的含量量、水浸出物的含量等等。（3）中中药方剂剂●一般要要求对君君药中有有效成分分、指标标成分或或某类有有效部位位进行含含量测定定；●目前的的研究基基础或技技术限制制，君药药不能进进行行含量量测定，，可选择择臣药进进行含量量测定●剧毒药药材要有有限量测测定的内内容。2、测定定方法选选择：●容量法法理化分析析方法●重量法法●分光光光度法：：光谱谱分析法法●薄层扫扫描法●气相色色谱法色色谱分分析法●高效液液相色谱谱法

①精密密度：RSD≯≯0.2%((n==5)②准确度度：以回收率率表示..回收收率一般般99..7%~100..3%（（n=5）容量分析方法法的效能能指标紫外分析方法法的效能能指标①精密度度：RSD≯1%(n=3--5)②准确度度：制剂剂按处方方比例配配置的辅辅料中加加入高、、中、低低不同浓浓度的对对照品,,回收率率在98—102%（（n==9）..高效液相相色谱法的效能能指标①精密密度：RSD≯≯2%②准确确度：制制剂按处处方比例例配置的的辅料中中加入高高、中、、低不同同浓度的的对照品品(n==9),,回收率率应在98102%%范围..3、方法法学考察察：（1）化化学药的的含量测测定：准确度、、精密度度、（重重复性、、中间精精密度和和重现性性）、专专属性、、线性、、范围、、耐用性性，共6项内容容。（2）中中药制剂剂的含量量测定：：

①提取、、纯化方方法考察察：②检测波长长的选择择：③测定条条件选定定：分离离度阴阴性对对④线性关关系：⑤稳定性性试验：：⑥精密度度试验：：⑦专属性性试验⑧重复性性试验：：⑨加样回回收率试试验：⑩代表性性样品的的测定：：临床前前3批中中试产品品第二部分分稳定性的的研究一、前言言稳定性试试验是新新药研究究中的一一项重要要内容，，试验目目的是考考察原料料药或药药物制剂剂在温度度、湿度度、光线线等影响响下质量量随时间间变化的的规律，，为药品品的生产产、包装装、贮存存、运输输条件等等提供科科学依据据，同时时通过实实验建立立药品的的有效期期。二、稳定定性研究究基本内内容1、影响响因素试试验2、加速速试验原原料3、长期期留样考考察制制剂（长期试试验）第三部分分药品注册册研制现现场核查查要点按着“药药品注册册研制现现场核查查要点及及判定原原则””项的有有关内容容讨论如如下：1、研究究人员的的现场情情况如果实验验完成时时间不在在合同期期内，该该研究人人员就不不属于该该单位，，该研究究内容就就应该属属于委托托研究的的范畴。。委托研研究应符符合其委委托研究究相应的的要求：：其他部门门或单位位进行的的研究、、试制、、检测等等工作，，是否有有委托证证明材料料。委托托证明材材料反映映的委托托单位、、时间、、项目及及方案等等是否与与申报资资料记载载一致。。被委托托机构出出具的报报告书或或图谱是是否为加加盖其公公章的原原件。必必要时，，可对被被委托机机构进行行现场核核查，以以确证其其研究条条件和研研究情况况。2、是否否具有与与研究项项目相适适应的场场所、设设备和仪仪器？3、研研究期间间的仪器器设备是是否校验验合格，，是否具具有使用用记录，，记录时时间与研研究时间间是否对对应一致致，记录录内容是是否与申申报资料料一致？？（1）检检查仪器器校验的的鉴定证证书（内蒙古古计量测测试研究究院）（2）检查仪器器的使用用记录①、是否否具有使使用记录录？②、记录录时间与与研究时时间是否否对应一一致？③、记录录内容是是否与申申报资料料一致？？④、仪器器使用记记录是否否在鉴定定证书的的有效期期内？4、样品品批号、、研究时时间及样样品试制制时间的的对应??（1）、、批号号与研究究时间是是否吻合合？（2）、、批号与与样品试试制时间间是否吻吻合？（3）、、样品试试制时间间与研究究时间是是否吻合合？5、稳定定性研究究的时间间与质量量标准研研究的时时间之间间的合理理性：质标完成成后才能能开始做做稳定性性实验。。质标4月月份完成成，稳定定性是2月份开开始做，，到5月月份时，，稳定性性已经到到了第3个月。。6、可以以用小试试样品做做质标的的研究，，但必须须要有三三批中试试样品的的测定数数据。7、对照照研究所所用对照照药品是是否具有有来源证证明?●标准品品：国家家标准物物质中心心(有有有效期))●对照品品：中国国药品生生物制品品检定所所（多数数没没有有有效期））●工作对对照品：：是少数数情况，，属于高高端研究究，要有有完整的的标化记记录（文文字材料料）。

8、质量量研究各各项目以以及方法法学考察察内容是是否完整整，各检检验项目目中是否否记录了了所有的的原始数数据，数数据格式式是否与与所用的的仪器设设备匹配配，质量量研究各各项目（（鉴别、、检查、、含量测测定等））是否有有实验记记录、实实验图谱谱及实验验方法学学考察内内容？（3）、、数据格格式以及及图谱的的模板是是否与所所用的仪仪器设备备匹配？？（1）、、质量标标准研究究的项目目是否完完整？（2）、、质量标准准研究各各项目（（鉴别、、检查、、含量测测定等））是否有有完整的的实验记记录？是是否有实实验图谱谱？方法法学考察察内容是是否完整整?（4）专专属性试试验以及及是否为为单峰的的实验内内容空白溶剂剂、阴性性、供试试品、对对照品的的图谱对对比？

是否有延延长保留留时间的的实验？？是否有二二极管阵阵裂检测测器检测测的图谱谱内容？？（5）小小试到中中试三批批是如何何实现的的？一批原料料三批中中试和三三批原料料三批中中试是不不一样的的！①要核查查原料的的来源和和发票②发票的的时间在在研究之之前9、质量量研究及及稳定性性研究实实验图谱谱是否可可溯源，，IR、、UV、、HPLC、GC等具具数字信信号处理理系统打打印的图图谱是否否具有可可追溯的的关键信信息（如如带有存存盘路径径的图谱谱原始数数据文件件名和数数据采集集时间）），各图图谱的电电子版是是否保存存完好；；需目视视检查的的项目（（如薄层层色谱、、纸色谱谱、电泳泳等）是是否有照照片或数数码照相相所得的的电子文文件？质质量研究究及稳定定性研究究原始实实验图谱谱是否存存在篡改改图谱信信息（如如采集时时间）、、一图多多用等现现象？稳稳定性研研究过程程中各时时间点的的实验数数据是否否合乎常常规，原原始记录录数据与与申报资资料是否否一致？？（1）质质量研究究及稳定定性研究究实验图图谱是否否可溯源源？IR和UV图谱谱，打印印出来，，与提供供的图谱谱进行对对比，观观察是否否一致？？以下以以HPLC为例例做几点点讨论：：④同同一个品品种的研研究要在在同一个个仪器上上完成：：每一台仪仪器的出出图模板板是固定定的，另另外字型型和字体体也是特特征的。。图谱是经经过在word中处理理的图谱谱：秃头头图谱（无图头头）②没有有采集时时间等，，半秃头头图谱。。有些工工作站不不可以修修改采集集时间。。一图多多用，不不可以追追溯。方方法：修修改名称称、路径径。相同同的图谱谱多次使使用。③全全图，有有些工作作站是可可以换名名存盘以以后修改改采集时时间。（2）需需目视检检查的项项目（如如薄层色色谱、纸纸色谱、、电泳等等）是否否有照片片或电子子文件？？一张照片片多次洗洗（3）稳稳定性研研究过程程中各时时间点的的实验数数据是否否合乎常常规，原原始记录录数据与与申报资资料是否否一致？？①照片、、图谱有有时仅仅仅一套，，重复用用。如稳稳定性的的不同时时点。核核查：是是否有电电子文件件？一批样品品平行做做三份，，图谱之之间不会会一样，，就同一一个溶液液进样几几次的图图谱也不不会完全全一样，，稳定性性研究的的不同时时点上的的图谱就就更不会会一样了了！相同参数数情况下下出图比比较！②连续出出图：然然后在word中做图图，秃头头图谱；；如果可可以更改改采集时时间的工工作站，，更改采采集时间间后存盘盘，出全全图。③对留样样进行检检查：如如结快，，资料说说合格⑥后补记记录现象象④原始记记录要亲亲笔签字字：⑤做实验验是委托托的，但但记录藤藤抄了（4）、、稳定性性实验