细胞凋亡的信号通路课件

介导细胞(xìbāo)凋亡的信号通路第一页，共十七页。细胞凋亡的信号通路1.概念(gàiniàn)细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动(bèidòng)的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。蝌蚪(kēdǒu)尾的消失：发育过程中手和足的成形过程：第二页，共十七页。细胞凋亡的信号通路细胞(xìbāo)凋亡与细胞(xìbāo)坏死的区别坏死（病理性）凋亡（生理性）生化特点被动，无新蛋白合成，不耗能主动，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，炎症反应溶酶体完整，无炎症反应DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带凋亡小体

无

有基因调控

无

有第三页，共十七页。细胞凋亡的信号通路细胞坏死与凋亡的形态(xíngtài)区别第四页，共十七页。细胞凋亡的信号通路一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放(shìfàng)凋亡酶激活因子激活caspase2.细胞凋亡的途径(tújìng)主要有两条第五页，共十七页。细胞凋亡的信号通路Caspase家族(jiāzú)与凋亡

1、Caspase家族

Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起(yǐnqǐ)细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：

①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；

②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起见称之为凋亡酶；

③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。第六页，共十七页。细胞凋亡的信号通路caspase超家族成员及其相应(xiāngyīng)底物第七页，共十七页。细胞凋亡的信号通路启动者（initiator）：如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解(jiànɡjiě)胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；AssistantExecutionersInitiators第八页，共十七页。细胞凋亡的信号通路2.1死亡(sǐwáng)受体通路死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤(zhǒngliú)坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD—细胞凋亡TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD—细胞凋亡第九页，共十七页。细胞凋亡的信号通路Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Deathdomain，DD）的胞内区。Fas的配体FasL（Fasligand）与Fas结合后，Fas三聚(sānjù)化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD区结合，而后FADD的N端DED区（deatheffectordomain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。2.1.1Fas/FasL信号(xìnhào)途径第十页，共十七页。细胞凋亡的信号通路三聚体化2.1.2TNFR/TNF信号(xìnhào)途径TRADD：TNF受体相关(xiāngguān)死亡结构域蛋白通过(tōngguò)DD区，TRADD不但可以结合TNFRⅠ的胞浆区，也可以结合FADD的C-端部分。分布：TNFR分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。第十一页，共十七页。细胞凋亡的信号通路2.2线粒体通路(tōnglù)

（Mitochondrialpathway）

线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于(chǔyú)中心位置。细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。第十二页，共十七页。细胞凋亡的信号通路2.2线粒体通路(tōnglù)

损伤(sǔnshāng)因素线粒体跨膜电位（△ψ）的消失(xiāoshī)线粒体渗透转运孔（PTpore）的开放细胞色素C（cytC）从线粒体中的释放Caspase-9的激活Caspase级联反应细胞凋亡第十三页，共十七页。细胞凋亡的信号通路Bcl-2family

Pro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激(cìjī)后转移到线粒体外膜上。第十四页，共十七页。细胞凋亡的信号通路3.细胞凋亡(diāowánɡ)与疾病一、细胞凋亡不足：

肿瘤（细胞增殖过度(guòdù)、细胞凋亡不足）自身免疫性疾病

特点：1、自身抗原受到自身抗体攻击

2、自身抗原受到致敏T淋巴细胞的攻击

机制：自身免疫性T细胞凋亡不足二、细胞凋亡过度：AD（阿尔茨海默病,Alzheimer‘sdisease）

特点：神经元进行性丧失

机制：神经元凋亡AIDS(艾滋病.Acquiredimmunodeficiencysyndrome)

特点：CD4+T淋巴细胞显著↓

原因：

CD4+T淋巴细胞凋亡三、细胞凋亡不足与过度并存

动脉粥样硬化(AS)：特点：1、血管内皮细胞凋亡过度

2、血管平滑肌细胞凋亡不足第十五页，共十七页。细胞凋亡的信号通路谢谢(xièxie)！第十六页，共十七页。细胞凋亡的信号通路内容