药物的一致性评价

1、现代物分技术药物的一致性价姓学班名：号：级：课程名称 任课教师目录药物的一致性评 一药物的一致性评价 二、仿制药一致性的意 三、评价对象和实施 四、国内一致性评价方法要求 五、我国参比制剂的选择原则 六、药学等效的评价方 七、临床等效的评价方 八、基于生物药剂学理论的一致评价研究 九、 技术在一致性评价中的应用 十、总结 药物的一性评价一药的致评仿制药一致性评价是指对已经批上市的仿制药质量和疗效一致的原则， 分期分批进行质量致性评价仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平 经批准上市的仿制药进行致性评批准上市的药品没有与原研药一致性评价的 强制性要求，有些药品在疗效上原研药存在一些差距。开

2、展仿制药一致性评 以使仿 制药在质量和疗效上与原研药一床上可替代原研药以节约医疗费用 时也可提升我国的仿制药质量和药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。二仿药致的义1.仿药一致性评价有利于提高药品的有效性。百姓用药必须实现安全、有效、可及。 仿制药在保障百姓健康和推动中医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用 的是药虽然能够保证安全性量和疗效上跟原研药存在一定差异。 通过一致性评价工作仿药质量能够得到大幅提升药的有效性也能随之得 到保障。制药一致性评价有利于降低百姓用药支出节约医疗费用。通过一致性评价的仿制 药量跟原研-样上优先使用这些”替代”仿制药大降低百姓的用药 负担，减少医保支出，提

3、高医保金的使用效率。制药一致性评价有利于提升医药行业发展步推动医药产业国际化 制药大国非制药强国际医药市我国还是以原料药出口为主出口无论是 品种还是金额，所占的比重都较，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。 仿制药一致性评 将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产 的优胜劣汰级步伐制剂生产水进步推动我国制剂产品走向国际市场， 提高国际竞争能力。制药一致性评价有利于推进供给侧结构性革。产品质量是供给侧问题，是如何更 好地满足市场需求的问题是结构性问题制药质量提高了床上实现与原研药相互 替代，就能够推动药品生产领域结构性改 原研药在有的大医院药品销售比达 80%的局

4、面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力。医 药企业通过开展仿制药一致性评 也有利于创新。制剂是有效成分、辅料和包材的有机 合致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料的综合研究面提高制剂水 平。三评对和施学药品新注册分类实施前批准上市的仿制，包括国产仿制药、进口仿制药和原研 药品地产化品种，均须开展一致评价。 2007 年 10 月 1 日前批准上市的列入国家基本药物目( 年)中化学药品 仿制药口服固体制应在 年底前完成一致性评价。述第 2 的化学药品仿制药口服固体企业可以自行组织一致性评自第 一家品种通过一致性评价后，三后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性

5、评价申 请。四国一性价法求国内要求药品生产企业原则上应用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价 豁免生物等效性试验原则的品种产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性 评价体品种名单由 另公布内生物等效性试验时产企业应根据 仿制药生物等效性试验的有关规组织实施剂的产企业进行临床有效 性试验 官仿制药质量和疗效一性评价品种分类指导意见对一致性评价品种 类分别做了具体要求。五我参制的择则 发布的公告普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 年第 61 号指出比制剂首选国内上市的原研药品药品未在国内上市或有证据证明原 研药品不符合参比制剂条件国内上市际公认的同种药物作为参比制剂 产品应与被列为参比制

6、剂国家的市药品一致际公认的同种药物均未在国 内上市，可选择在欧盟、美、日市并被列为参比制剂。六药等的价法量研究理论上制药物的质量应不低原研制剂的质量标准出度研究参考原研 的质量标准外根据仿制药的特点及后续获得的生物等效性研究数据合本 制剂质量控制的溶出度测定法。质谱研究除了质量标准中的杂质控制外谱研究(成工艺、 药品的制剂工艺API 之间互作用、包装容器的影响等，可能会与原研制剂存在较 大的差异质量标准的研究中仔细研究杂质或降解产物的来源时通过改变生产 工艺、辅料及生产条件、质量控等手段进行控制。定性仿制药物应在药品上市的有效期保持质量稳定保持等效外不影响其生 物等效性。生学生产的药品应在有效

7、期内保持符制剂学卫生要求。七临等的价法出度评价法溶出度方法主要用于制剂的批次间质量控制外相关性时或一些生物 药剂学分类系( III 药物评价的方法可以反映药物制剂体内的吸收 情况 出曲线批准 类物的仿制药，不必进行生物等效性研究，但对于 缓释制剂未见报道。物等效性评价方法生物等效性评价方法是体内一致最常用方法个临床评价方法中度最高 的方法代参数为终点的生物等效性评价方法是来自血液循环中药物浓度 测定结果药物起效的作用部主要是在组织种评价方法通常是假设是在循环 中的药物浓度与组织浓度具有相性血液循环的浓度就能够说明组织浓度 和暴露量是一致性情况。生物等效性研究常用的试验设计 交叉试验设计。该研究

8、是一种假设检验，在正 式试验前需要根据个体内变异的小合适的试验例数的把握度达到法定的要 求进行等效性判断时假定受试制剂和参比制剂具有类似的变异种制剂 的变异不一致放制的片剂在胃肠道中会导致个体变异不一致 其生物等效性试验会失败。在进行生物等效性研究时，要求试验的样品是自生产规模生产线中随机抽取的样品， 且能够代表整个生产批次的产品批样品获得了生物等效性研究结果就可以 外推到整个生产线中的产品试验的这些样品没有代表性一致的样品送样 进行生物等效性研究，则获得的物等效性结论无任何意义。药动)PD(效)评价方法 PD 可以用进行两种制剂体内等效的评价临床的试验 作用结果更贴近。但实际操作中具有有效的

9、、可以进行评价的药效学指标并不多，因此， 使用该种方法进行体内等效的研例子很少。但对于胃肠道没有吸收的药品，进 价是一种选择。床试验评价方法如果两种制剂无法用溶出度或生等效性的研究方法进行体内评价时 临床研究来确定两种制剂之间是存在有效性或安全性方面的差异身的变 异很大验中较大的样量才能做出研究结论本量意味着需要投入很大的 财力和人力资源。八基生药学论一性价究物溶解药物只有在体内溶解后才能发挥用系统的溶解受许多因素的影响， 除自身的理化性质外，还受晶型粒径、胃肠道 、胃排空时间等因素的影响在人体 生理状态基本一致的条件下，交试验时 晶型和粒径等处方因素是致其体内吸收 出现差异的主要因素。物溶出

10、药物成分溶解后要通过溶出过程到上皮细胞附近能完成进一步的跨 膜转运。因此，药物从剂型中溶也是影响药物吸收的重要因素。 因素外，制剂的 辅料种类、数量和质量、制备工等均可以导致仿制药物和原研药物出现体内吸收的差异。 对难溶解的药物的处方设计原理和提高溶出度的方法， 以确保研制的产品也具有相同的物利用度。物吸收药物在胃肠道的吸收由药物自身理化性质、制剂特性以及胃肠道的生理特性所决定。 胃肠道生理特性的影响，包括胃道的 pH、血流、胃排空、蠕动性、胆汁和肠胰液、转运 蛋白等。对于一致性评的两种制剂，其所受到的生理影响是均等的，除非是一些 辅料和杂质成分或形状对胃肠道系统产生了影响崩解剂成分可以对药物

11、的通 透性产生影响，对低通透性的药可能会导致生物利用度的改变。生物药剂学分类系类系统及基于该系统的制剂开发策略 是于药物的溶解度和通透性物分成 4 剂的开发过程中对 不同的 BCS 别，采取不同的策略。对于 的药物制剂够正常从制剂中释般保证在 释放出 大部分药物 ，可以认为不存在吸收的问题。溶出曲线可以反映药物的体内收情况，目 前的国内、外法规均规定，在药等效的情况下，可以豁免后期的生物等效性研究。对于溶解度低、通透性高的 BCSII 制剂，药物从剂型中溶出是限速步骤，此时， 应着重提高药物的溶解度型粉末或多晶制备的制剂中致吸收加快 放置过程中出现晶型改变此导致个体变异大现不等效的情况用单一稳

12、定晶 型制备的制剂中，吸收时个体变小、质量稳定。对于溶解度很快透性很慢的 BCS物制剂内吸收的限速步骤是药物的 跨膜转运时只要药物能够从型中快速释放制药物还是原研制剂的吸 收情况均可以保持一致到药物在体内胃排空的时间一般在 15min 以上 类别的药物制剂，只要其体内环下能够在 15min 出大部分，则制剂对药物吸收的 影响可以忽略虑到此类别药物的吸收受通透性的影响中的一些成分能对药物 膜通透性的影响，应予注意。九BE 术一性价的用预 过多年研究经验和理论证实的 类药物学一致的 情况下可以豁免 BE 外，对于其他类别的药物，药学等效研究得再完美，不能代表该 药品在体内也能获得生物等效性结果开始

13、前 又称预 ，对于加快一致性评价研非常重要。在制剂的开发过程中，何时开展 BE 监管部门目前并没有的规定，主要是依靠 研究单位自身的经验来决定到生产规模下的样品制备所花费的成本较大开发 的早期，往往在小试和中试的基上，即可安排进行预 究，在获得有把握的结果后， 再进行生产规模的制剂研究。对缓控释固体制剂，建议中试产品为 本。对于预 BE 究的设计，也没有统一的规定。一些开发单位，为了获取更多的参数，往 往进行多个处方的预 BE 研，以考察原料、制剂工艺、质量控制标准的限度，以决定哪 种处方用于工业化生产例数也没有统一的规定不是按照统计的把握度来 设计试验例数况下是入少数受试者，以获得一个是否生物等效的趋势对于是否同时开展空腹和餐后的预 究，也是根据各自单位的经验来进行。预 研究同其他临床研究一样，是属于在人体中开展的研究，需要遵 GCP 的原则， 且需要在研究中控制风险、保护试者权益。十总综上所述性评价主要针对已经上市产品中在早期研发过程中存在的不足 药物的安全性和有效性进行改进一种措施作，不仅仅是提供一个符合一致 性评价的产品需要从研产、临床应用的理念上得到提高，