糖尿病的研究新进展课件

1、糖尿病的研究(ynji)新进展河南省人民(rnmn)医院内分泌科李全忠第一页，共一百一十五页。内容(nirng)糖尿病的流行病学糖尿病的病因及发病(f bng)机理糖尿病的预防糖尿病的治疗第二页，共一百一十五页。糖尿病患者(hunzh)人数最多的国家Source: King H, Rewers M, WHO, Diabetes Care 1993; 16:157-177百万(bi wn)第三页，共一百一十五页。DM-21世纪(shj)大流行WHO2001第四页，共一百一十五页。中国(zhn u)糖尿病流行病学资料全国糖尿病研究(ynji)协作组, 中华内科杂志, 1981; 20:678全国糖

2、尿病防治协作组,中华内科杂志,1997; 36:384# 向红丁等,中国糖尿病杂志, 1998; 6:13112.83.201234198019941996%#*患 病 率*第五页，共一百一十五页。中国不同地区(dq)儿童1型糖尿病发病率情况（WHO diamond Project)地区(dq)调查(dio ch)年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（岁）辽宁 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山东1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991

3、 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族),朱禧星主编第六页，共一百一十五页。1型糖尿病 分类(fn li)免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体

4、特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联* 成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病(f bng)6个月内无酮症发生- 发病时非肥胖- 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性- 具有1型糖尿病易感基因第七页，共一百一十五页。免疫(miny)介导1型糖尿病指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体3、伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森

5、病。本型因免疫中介(zhngji)胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA）第八页，共一百一十五页。 1 型糖尿病胰岛炎第九页，共一百一十五页。 多次攻击和/或 细胞(xbo)的再生诊断(zhndun)诊断(zhndun)诊断s儿童期青少年期成人（LADA）10 2030100 1 型糖尿病的自然病程和异质性速发型普通型ICA +/GAD+ICA -/GAD-?细胞体积第十页，共一百一十五页。1型糖尿病的发病机制 遗传(ychun)家族性如前所述，对TPYE1的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比

6、母亲更为显著对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素(yn s)的共同结果迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联家族遗传的显著性比2型糖尿病弱第十一页，共一百一十五页。 1型糖尿病的环境因素研究(ynji)概况饮食(ynsh) 牛奶 母乳 VIT D 鱼肝油硝酸盐/亚硝胺病毒(bngd) 肠病毒 社会交往免疫其他 母亲年龄 出生顺序第十二页，共一百一十五页。2型糖尿病的病因(bngyn)遗传因素(yn s)肥胖年龄生活方式第十三页

7、，共一百一十五页。2型糖尿病的遗传(ychun)成分家族发病倾向在同卵双生(shungshng)的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中 33%在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83%在混血儿中则大约为 17%第十四页，共一百一十五页。糖尿病的基因(jyn)未知的2型糖尿病基因(jyn) ( 70 %)未知的1型糖尿病基因(jyn) ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MOD

8、Y ( 4 %)胰岛素受体基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)第十五页，共一百一十五页。根据主要的遗传学特征(tzhng)，2型糖尿病的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2型糖尿病2型糖尿病的单基因(jyn)亚组2型糖尿病的寡/多基因(jyn)亚组第十六页，共一百一十五页。发现(fxin)糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发(kif)新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗第十七页，共一百

9、一十五页。胰岛素抵抗(dkng)肝脏(gnzng)葡萄糖胰岛素分泌(fnm)餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT第十八页，共一百一十五页。0304560以下情况的基因(jyn)易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓正常(zhngchng)葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断(zhndun)的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活

10、方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁 )诊断第十九页，共一百一十五页。2型糖尿病两方面(fngmin)的异常基因(jyn)基因(jyn)2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌异常 环境因素 环境因素IGTIGT第二十页，共一百一十五页。2型糖尿病遗传及环境(hunjng)异质性的主要决定因素胰岛素分泌(fnm)缺陷2型糖尿病胰岛素作用(zuyng)缺陷遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎, “毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它第二十一页，共一百一十五页。 胰

11、岛素抵抗(dkng)和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌(fnm)大血管(xugun)病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）第二十二页，共一百一十五页。2型糖尿病之胰岛素分泌(fnm)缺陷 胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常(zhngchng)或高于正常(zhngchng)，但对高

12、血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌(fnm)（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间第二十三页，共一百一十五页。胰岛素分泌(fnm)缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年龄胰岛素抵抗遗传因素胰岛淀粉样多肽(du ti)沉积磺脲类降糖药？第二十四页，共一百一十五页。2型糖尿病: 葡萄糖毒性(d xn)在发病机制中的角色胰岛素分泌(fnm)异常葡萄糖毒性(d xn)葡萄糖毒性胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高第二十五页，共一百一十五页。游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面(fngmin)所起的作用胰岛素分泌(fnm)受损游离(

13、yul)脂肪酸 =高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多第二十六页，共一百一十五页。 -细胞(xbo)功能与胰岛素敏感性之间的关系DI（Disposition Index)=Si x AIRG第二十七页，共一百一十五页。Percentile lines for the relationship between insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Ka

14、hn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)-细胞功能(gngnng)和胰岛素敏感性随年龄减退第二十八页，共一百一十五页。 Stephen ORahilly, BMJ 1997;314:955 (29March) 第二十九页，共一百一十五页。Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabetes-The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell funct

15、ionInsulin resistance肥胖(fipng) /胰岛素抵抗非肥胖(fipng)/胰岛素敏感MODYAge早发糖尿病衰老(shuilo)第三十页，共一百一十五页。胰岛素抵抗(dkng):遗传性的与获得性的影响遗传性获得性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗第三十一页，共一百一十五页。组织(zzh)器官水平的IR骨骼肌脂肪(zhfng)肝脏血管内皮糖利用(lyng)脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT第三十二页，共一百一十五页。 受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常(ychng) Ins降解加速 Ins

16、拮抗激素 亚细胞及分子(fnz)水平的IR第三十三页，共一百一十五页。胰岛素受体后抵抗(dkng)细胞内信号(xnho)复合体组装细胞内组件(z jin)的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K第三十四页，共一百一十五页。胰岛素敏感性评估(pn )高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值(bzh) OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空

17、腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验第三十五页，共一百一十五页。胰岛素抵抗(dkng)综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高(shn o)高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统(xtng)异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述第三十六页，共一百一十五页。第三十七页，共一百一十五页。 1型糖尿病的自然(zrn)病程 细胞(xbo) (T CELL) 自身免疫第一时相胰岛素分泌(fnm)消失 (IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.

18、) 触发因素临床糖尿病时间-细胞体积糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%第三十八页，共一百一十五页。LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME可能进行干预(gny)的阶段BETA CELL MASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETA CELL INJURYNEWLY DIAGNOSED DIABETESGENETICALLY AT-RISKMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE第三十九页，共一百一十五页。Prevention and cure o

19、f diabetes NN1455IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsOral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food components第四十页，共一百一十五页。Insulin-MCP induces oral tolerance and IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPanc

20、reatic islets Insulin-MCP第四十一页，共一百一十五页。. lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsInhibitory cytokines第四十二页，共一百一十五页。. reducing destruction of beta-cellsIntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune

21、 lymphocytesPancreatic islets第四十三页，共一百一十五页。由胰岛素抵抗(dkng)经IGT发展到糖尿病的过程胰岛素抵抗 糖代谢(dixi)正常 大血管病变 高胰岛素血症 （细胞代偿）糖耐量异常 糖代谢失常 大血管病变 高胰岛素血症 细胞轻度缺陷糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变 细胞缺陷 神经病变 糖尿病后期 糖代谢异常加重 微血管病变 细胞重度衰竭神经病变加重第四十四页，共一百一十五页。Preventing the decline in beta-cell function? 121086420246Adapted from UKPDS 16. Diabetes

22、 1995;44:124958Years from diagnosisBeta-cell function (%)100806040200intervention 第四十五页，共一百一十五页。运动(yndng)剧烈运动 = 1/周, 危险性降低(jingd)25%(Lancet 1991, 338:774-8, JAMA 1992, 268:63-7)饮食(ynsh)摄入大量的全脂 ，尤其是饱和脂肪酸增加IGT/2型糖尿病的危险性(Diabetes Care 1995, 18:1104-12)肥胖女性2型糖尿病的相对危险性（RR） (ref. BMI 31RR 40.0(Ann Int Med

23、, 1995, 122:481-6)2型糖尿病可改善的危险因素：来自前瞻性研究的证据第四十六页，共一百一十五页。IGT患者年均2型糖尿病发病率(不同国家(guji)或地区)第四十七页，共一百一十五页。Finnish DPS : Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance522例中年、超重的IGT患者(hunzh)，改变生活方式，平均随访3.2年加强干预组体重净下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累积患病率为11%对照组下

24、降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率为23%干预组糖尿病危险性下降了58%。Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001;344:1343第四十八页，共一百一十五页。 Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:13439 0.50.60.70.80.91.00123456YearProbability of not having diabetesInterventionControlFinnish DPS: intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58%

25、第四十九页，共一百一十五页。STOP-NIDDM试验(shyn):Chiasson JL et al. Diabetes Care 1998; 21: 1720-1725在糖耐量减退(IGT)人群中评估阿卡波糖对于延迟和预防(yfng)2型糖尿病发生的作用。STOP-NIDDM : Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus预防(yfng)非胰岛素依赖型糖尿病的研究第五十页，共一百一十五页。主要研究(ynji)终点: 2型糖尿病的发生阿卡波糖使IGT受试者减少(jinsho)2型糖尿病的发生一次OGTT阳性结果 24.8 %

26、(p = 0.0015)2次连续的 OGTTs阳性结果36.4 %(p = 0.0003)Intent-to-treat 人群(rnqn)第五十一页，共一百一十五页。 糖尿病预防(yfng)研究(DPP)预防糖尿病的里程碑研究(ynji)独立性研究 (NIH)美国27个中心. 筛查158,177人研究目的: 发生糖尿病的高危人群能否预防发病2001年8月初结束研究N Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十二页，共一百一十五页。DPP 结论(jiln)生活(shnghu)方式干预和二甲双胍干预对预防IGT发展为糖尿病均有效. 上述2种干预方式对不同性别和不同种族的IGT

27、人群均有效.强化生活方式干预使发生糖尿病的危险性下降 58%,二甲双胍干预使发生糖尿病的危险性下降 31%.N Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十三页，共一百一十五页。2型糖尿病是可预防(yfng)疾病吗？多数病例(bngl) 是!我们必须行动起来,防止多元的健康威胁因素第五十四页，共一百一十五页。2 型糖尿病降糖治疗(zhlio)单药治疗(zhlio)可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始(kish)OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非

28、药物措施不能控制开始口服单药治疗第五十五页，共一百一十五页。各类口服(kuf)降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺(yxin)胰岛素分泌(fnm)受损葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂第五十六页，共一百一十五页。磺脲类药物的胰外作用(zuyng)磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定(cdng)每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。 第五十七页，共一百一十五页。磺脲类药物的胰外作用

29、(zuyng) 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下(rxi)： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。第五十八页，共一百一十五页。第三代磺酰脲类药物（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭(shuiji)（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，

30、依从性好第五十九页，共一百一十五页。瑞格列奈的作用(zuyng)机理 ATP敏 感 的 钾 通 道 电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ATP胰 岛 素 葡 萄 糖 依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠 离 子 通 道 氯 离 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47第六十页，共一百一十五页。去极化 Ca+K+K+关闭(gunb) ATPADP瑞格列奈结合(jih)位点Ca+磺脲类降糖药物结合(jih)位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlen

31、dorff, Diabetes 1998; 47第六十一页，共一百一十五页。特点:起效最快的口服降糖药，1h达最大血药浓度；半衰期1h 快速(kui s)起效快速(kui s)代谢 有效控制整体血糖，减少低血糖发生瑞格列奈药代动力学总结(zngji)第六十二页，共一百一十五页。瑞格列奈 有效(yuxio)降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 瑞格列奈 降低(jingd)餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%第六十三页，共一百一十五页。-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%)

32、 二甲(r ji)双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效(yuxio)控制HbA1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)第六十四页，共一百一十五页。瑞格列奈与二甲(r ji)双胍联合应用二 甲 双 胍 (n=27)瑞格列奈 (n=28)二 甲 双 胍 + 瑞格列奈 (n=27)时 间 (月 )HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses

33、 et al, 1997第六十五页，共一百一十五页。瑞格列奈与TZD联合(linh)Raskin P, 1999, Diabetologia; 42瑞格列奈(2mg 餐前) (n = 83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mg q.d)(n = 85) 联合治疗(n = 88) (2 mg 瑞格列奈 +400 mg 曲格列酮q.d.) 实验设计HbA1c 的变化(binhu)(%)对HbA1c的效果(xiogu)周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮联合治疗-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05 联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 瑞格列奈与曲格

34、列酮相比第六十六页，共一百一十五页。瑞格列奈与NPH胰岛素联合(linh)应用*入选(rxun)患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈3餐前联合(linh)(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27) NPH 胰岛素 (8-28 单位)+ 安慰剂 (n = 28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*

35、 Visit 12911131517筛查基值FPG (mmol/L)*瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛素瑞格列奈+ NPH胰岛素* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001第六十七页，共一百一十五页。与TZD相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与TZD，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗(zhlio)比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳瑞格列奈联合(linh)治疗疗效总结：第六十八页，共一百一十五页。Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类

36、 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用(hyng) 药 *发生(fshng)低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对(xingdu)危险性的比较第六十九页，共一百一十五页。格列酮类的作用(zuyng)机制-细胞(xbo)胰岛素分泌(fnm)？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉血浆FFA胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin 和 TNF-分泌(?) ?第七十页，共一百一十五页。激活 PPAR 增强胰岛素作用(zuyng)及使血糖正常的过程骨

37、骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF -诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化第七十一页，共一百一十五页。TZD的常用(chn yn)剂量 药物常用(chn yn)剂量罗格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert处方(chfng)时应与磺脲类药物或胰岛素合用第七十二页，共一百一十五页。ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyr

38、LeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysPro-AspInsulin Aspart第七十三页，共一百一十五页。速效胰岛素类似物的优点(yudin)较低的餐后1小时和2小时血糖. 如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低(jingd)bA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效胰岛素剂量调整周期明显缩短。第七十四页，共一百一十五页。诺

39、和锐与中性(zhngxng)可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时第七十五页，共一百一十五页。4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐(zo cn)中餐(zhngcn)晚餐血浆(xujing)胰岛素（ U/ml) 理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式8:0012:008:00时间第七十六页，共一百一十五页。诺和锐与人胰岛素作用(zuyng)时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆(xujing)胰岛素浓度诺和锐常规(chnggu)人胰岛素NPH

40、胰岛素时间（小时）第七十七页，共一百一十五页。血浆(xujing)胰岛素水平一天(y tin)的时刻晚餐NPH早餐(zo cn)午餐Adapted from Home et al. 1998诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600第七十八页，共一百一十五页。一天(y tin)的时刻血浆(xujing)血糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐(zo cn)午餐Adapted from Home et al. 199808101

41、214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）诺和锐可溶性人胰岛素第七十九页，共一百一十五页。如何(rh)使用诺和锐？第八十页，共一百一十五页。每日两次分别(fnbi)注射诺和锐TM和NPH第八十一页，共一百一十五页。诺和锐治疗典型(dinxng)的基础量餐时量治疗模式 第八十二页，共一百一十五页。诺和锐应用(yngyng)的几个问题吸收快而完全，餐后血糖控制(kngzh)更好，餐前低血糖发生率低。局部胰岛素残留少，较少发生局部脂肪营养不良。过敏反应少。在孕妇和儿童的应用亦安全。第八十三页，共一百一十五页。诺和锐的适应症1型糖

42、尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高(shn o)为主者。尤适合CSII治疗的患者。第八十四页，共一百一十五页。 50 % 70 %30 %Biphasic insulin aspart - Composition NovoMix 30NovoMix 50NovoMix 70Protamin-crystallised insulin aspartSoluble insulin aspartBiphasic suspension of:第八十五页，共一百一十五页。长效作用(zuyng)胰岛素Insulin Detemir Lys(B29)-N-Tetradecanoyl,Des(B30)-

43、Insulin第八十六页，共一百一十五页。Insulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链(Myristic acid)Thr第八十七页，共一百一十五页。insulin detemir作用(zuyng)机理HSA: 人血清(xuqng)百蛋白扩散(kusn)吸收受体作用第八

44、十八页，共一百一十五页。Insulin detemir vs. NPHNight-time glucose profileTreatment:Insulin detemirNPH insulinBG (mM)N = 21N = 525678910111211pm3am7amJ. L. Selam et al. :Oral presentation EASD 2001 Conclusion: Predictable glucose profiles over night with detemir第八十九页，共一百一十五页。Insulin detemir vs. NPH Hypoglycaemic

45、 events:Hermansen et al. Diabetes Care 2001;24:296-30136%39%26%62%50403020100NPHInsulin detemirTime unknown22:30-8:008:00-12:0012:00-22:00Number of episodesConclusion: Statistatically fewer hypoglycaemic events第九十页，共一百一十五页。4:0016:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinner8:0012:008:00TimeGlargineorDetemi

46、rPlasma InsulinLong Acting Insulin Analogues ProvideIdeal Basal Insulin Profile第九十一页，共一百一十五页。Other alternative methods of insulin therapyOral/buccal/inhalationImproved pens and pumpsClosed loop systemsImplantable systemsInsulin implants/depotsB-cell implants/transplantsGene therapy第九十二页，共一百一十五页。NN22

47、11长效胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，显著(xinzh)降低高血糖。诺和诺德糖尿病部分(b fen)新产品胰高血糖素样多肽-1第九十三页，共一百一十五页。GLP-1 是一种(y zhn)肠道激素以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌延缓胃排空使食欲(shy)减退增加b-细胞数目体积第九十四页，共一百一十五页。GLP-1 类似物 NN2211改进(gijn)了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能GLP-1半衰期非常短,静脉注射后常2分钟制备的类似物可以与白蛋白结合(jih)，使其的代谢方式变得非常稳定Kinet

48、ic profiles in pigsDiabetes 48 (1): A202, 1999第九十五页，共一百一十五页。C-16 脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211 为 GLP-1 衍生物ArgGlu第九十六页，共一百一十五页。Aradigm / Novo AERx 肺吸入胰岛素给药系统(xtng)使用方便给药剂量可精确到1个单位(dnwi)剂量精确给药避免针头注射第九十七页，共一百一十五页。567891

49、02030060120180240300360皮下AERx血清(xuqng)胰岛素 (mU/L)时间(shjin)（分钟）AERx 胰岛素与皮下注射常规(chnggu)胰岛素比较第九十八页，共一百一十五页。-40-30-20-100060120180240300360血浆葡萄糖变化 (%)时间（分钟）皮下AERxAERx 胰岛素与皮下注射常规胰岛素后血糖(xutng)的模式比较第九十九页，共一百一十五页。-细胞(xbo) - PGR - PCO- GLP-1- Insulin-MCP 糖尿病治疗(zhlio)的靶点肌肉(jru)/脂肪- Insulin sensitisers- Insulin- Insulin mimetics- PPAR g- GLUT4- TNF a- PTPase肠道- GLP-1大脑GLP-1Etc.肝脏- Hepatic enzyme inh.PPAR a Glukokinase - Glucagon antagonists- Insulin- Insulin mimetics第一百页，共一百一十五页。理论上可模拟胰岛素作用(zuyng)的药物Binding to theinsulin b