恶性黑色素瘤讲课

1、关于恶性黑色素瘤讲课第1页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶性黑色素瘤1发病情况和病因学2临床分期与预后3血清学检测4手术和活检5术后辅助治疗6晚期恶黑治疗第2页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三发病部位皮肤是最常见发生部位此外眼睛、胃 肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道膀胱也有报道。第3页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三美国发病情况1995年32100人患恶黑；1996年为38300；1998年为41000; 2008年为62480；死亡8420. 2010年68310例，死亡8700例。 2005年，美国本土人群会有1/55的机

2、会患上恶黑恶性黑色素瘤在男性是增长最快的肿瘤；女性是除肺癌外增长最快肿瘤第4页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三发病情况白种人极易患病，每6-10年发病率增加1倍欧美白人年发病率为1015/10万黑人为0.5/10万日本人为12/10万中国人为0 .8/10万第5页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第6页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第7页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三病因学恶黑的病因是多种因素的共同作用结果遗传因素:家族遗传倾向。（新近文献强调）紫外线在发病中起到重要作用;先前存在的发育不良痣;既

3、往黑色素瘤史；外伤; 内分泌; 化学致癌物; 免疫缺陷也有相关性。第8页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三日晒与恶黑发病关系日晒是发病理由 1发病率与肤色成反比； 2居住越靠近赤道越容易发病； 3某些恶黑常常发生在日光照射部位；不支持的理由 1某些恶黑发生在日光不易照射的部位； 2大多数患者年纪较轻，日晒时间短； 3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。 第9页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三临床表现皮肤的恶黑比较容易诊断黑痣增大、 颜色变化、 发痒灼痛、 破溃应考虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位AJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条：a

4、 皮损不对称；b 边界不规则；c 颜色混杂；d 直径6mm。最重要的一点是变化。第10页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三临床分期与预后第11页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第12页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第13页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三原发病变预后特征1.肿瘤的厚度是期最重要的因素. 厚度1 mm 10年死亡率约20%， 厚度2 mm 10年死亡率约40%， 厚度4 mm 10年死亡率约60%， 厚度6 mm 10年死亡率约75%。2.侵袭层次与生存期成反比。3.溃疡型预后差，期伴

5、有溃疡10年生存50%，而不伴有溃疡者10年生存79%。第14页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第15页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第16页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第17页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三区域淋巴结转移与预后一旦伴有区域淋巴结转移，则原发病变因素对预后作用就很微小，转移淋巴结的数量与预后直接相关。 1个淋巴结组3年生存70%，10年生存40%； 2个淋巴结组3年生存26%; 2个以上淋巴结组10年生存15%。第18页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三

6、第19页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第20页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三远处转移与预后对于期恶黑的预后因素包括 1 转移部位的数量； 2 缓解期的长短；3 是否内脏转移皮肤皮下转移最常见，占59%，平均生存期7个月；肺转移占36%，孤立肺转移平均生存11个月；肝脑骨转移26个月 ，1年生存810%。转移部位数量：1处转移平均生存7个月， 2处 转移平均生存4个月， 3处转移2个月。是否化疗对预后影响不大。第21页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第22页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Surv

7、ival in Metastatic MelanomaData from 7635 stage IV patientsBalch et al JCO 27, 6199 (2009)第23页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第24页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶黑的复发恶黑的特征性临床表现，即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。 约2025%的恶黑患者 在初诊后10年复发，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的随访复诊。第25页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶性黑色素瘤的血清学指标 血清学指标：LDHLDH: 报道在

8、肝转移患者升高。对II期患者敏感性和特异性为95%/83%；对III期患者敏感性和特异性87% /57% 。的升高与疾病晚期（肝转移）和生存下降明显相关。第26页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶性黑色素瘤的血清学指标血清学指标： S100B. S100B. 是目前研究最多的指标。S100B最初是在年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。年发现血清的S100。评价了例恶黑患者的血清S100B，阳性率对于 I/II期, III 期和 IV 期的患者分别为1.3%, 8.7% 和73.9% 。第27页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶性

9、黑色素瘤的血清学指标血清学指标： S100B. 此后一项关于例患者分析， S100B血清浓度与生存强烈相关(P0.6 g/l (P0.001)导致倍的死亡风险。其他研究发现， S100B的浓度变化，与疗效和疾病进程同样相关。例恶黑的份血清检测显示， I/II 与 III, I/II 与 IV ， III 与 IV (P0.001) 显著差异(P0.001) 。 S100B 1 mm 病灶的患者 36 月检查S100B血清指标。第28页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三恶性黑色素瘤的血清学指标Melanoma-inhibiting activity. (MIA)MIA （1

10、1 kDa）1990年发现 在恶黑细胞强烈表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。血清内MIA浓度对 I and II 期恶黑为13% 和 23% ，对 III or IV 的恶黑为 100% 。德国的一项 326例患者的 830 份血清的 研究显示， MIA 9.8 ng/ml 血清浓度，在 I/II期患者为5.6% ；III / IV期为 60% 和 89.5%MIA 的敏感性低于 S100B, 特异性不如 S100B 和LDH 。 S100B 应该是最可信的指标。第29页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三手术治疗活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮

11、除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以便于分期。目前手术治疗仍是最主要的治疗手段手术范围：1 原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发， 手术皮缘0.51厘米。2 薄的恶黑1 mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。3 中厚的恶黑（14 mm）切除皮缘2厘米。4 对于大于4 mm的厚恶黑局部复发1020%，尚不能确定皮缘切除范围。切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验（1或3cm；2或4cm)，似乎生存差别不大。第30页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第31页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三选择性淋

12、巴结清扫术4mm厚的恶黑发生淋巴结和远处转移危险性大，淋巴结清扫弊大于利。同时是否作淋巴结清扫还要考虑有无溃疡，年龄，病变部位手术风险等等。1-2期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有5-30%的病理到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。 第32页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三术后辅助治疗第33页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三高危的 期恶黑辅助治疗1 放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗（达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合

13、化疗，+免疫治疗）多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。第34页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三辅助治疗干扰素的术后辅助治疗： ECOG完成的对 b 期患者术后应用大剂量IFN_2b作为辅助治疗的临床研究，第一个月 IFN_2b2000万IU/m2d ,静脉给药，每周5天;随后11个月，IFN_2b 1000万IU/m2d,皮下注射，每周3次。结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。 该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异常，精神异常。 第

14、35页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三ADJUVANT INTERFERON ALFA-2A TREATMENT IN RESECTED PRIMARY STAGE II CUTANEOUS MELANOMA-AUSTRIAN MALIGNANT MELANOMA COOPERATIVE GROUP. 311 例恶性黑色素瘤患者，病灶 or = 1.5 mm 随机 IFNalpha2a (n = 154) ：3 mIU/每日 ,皮下注射，3周 。维持治疗， 3 mIU/，每周3次，持续一年。 观察 (n = 157). 结果：DFS治疗组优于观察组（P=0.02）-JC

15、O APR 1, 1998:1425-9 第36页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study-United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma.方法：674 例根治切除

16、的IIB 和 III 皮肤恶黑。 随机：interferon alfa-2a 次周年：观察。结果：全组年OS 和 RFS 分别是 44% 和32% ：Interferon治疗组 VS ：观察组的OS ( OR, 0.94; P =0.6; );RFS没有显著差异 ( OR, 0.91; P =0.3;). 亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。 2004 by American Society of Clinical oncology 第37页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Adjuvant therapy with pegylated interferon alf

17、a-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial1256 例术后的 III期恶黑随机 A 观察组(n=629) 或B interferon alfa-2b (n=627) 6 g/kg 每周， 8 周后 3 g/kg 每周维持 5 years. 中位治疗时间 12 个 月。38 (3242) 年后，治疗组328例 ，观察组 368 例复发。 (HR 082, p=001); 4年的RFS治疗组 456%

18、，观察组 389% 。 OS无差异。 结论： interferon alfa-2b 辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。The Lancet, Volume 372, Issue 9633, 12 July 2008 第38页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial方法：23个中心的

19、444 例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术随机给与：A：3 MU interferon alpha-2a /3次/周/3年 B：观察 结果： 5-year DFS： A 手术+ interferon alpha-2a 27.5% B：手术+观察28.4% (p=0.50). 结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon 3年治疗 没有提高DFS和。The Lancet, Volume 358, Issue 9285, September 2001 第39页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Post-surgery adjuvant therapy with i

20、ntermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial.方法： 1388例恶黑术后分期为stage IIb/stage III.病灶 or = 4 mm 随机分为： interferon alfa 2b 13-months (n=553) ： interferon alfa 25 months (n=556) observation (n=279). interfero

21、n alfa 2b给药： 10 million units X5d/wX4w ,后续10 MU X3d/w,持续2年。 .4.5 年随访，相比观察组：25-month interferon 组显示 DMFI（无远地转移间期）增加 7.2% (HR 0.83, ) ；OS增加 5.4% 13-month interferon 组 DMFI（无远地转移间期）增加 3.2% 结论： interferon alfa 2b 长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。 The Lancet, Volume 366, Issue 9492, 1 October 2005 第40页，共88页，20

22、22年，5月20日，19点15分，星期三晚期恶黑的治疗晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤皮下组织和淋巴结，占59%，其次是肺占36%，此外还有肝骨脑等，一般发生皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7个月，肝脑骨转移生存2-6个月。四期恶黑中位生存7.5个月，5年生存率6%。第41页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三晚期恶黑的治疗 手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。第42页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三化疗和生物治疗药物 缓解率（CR+PR）(%)DTIC20BCNU CCNU18PDD16CBP15Palitaxel14VCR

23、VLB14IFO10Procarbazine10-12Interferon_2a 2b15Interleukin-2(high dose)20Temozolomide第43页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第44页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三第45页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三化疗DTIC 一直是单药化疗最有效的药物RR20%一项期临床研究显示：单药DTIC 580例，5%CR,其中31%无病存活6年。推荐剂量8501000mg/m2每 34周1次。亚硝脲类（BCNU CCNU）疗效1020%血液学毒性大。顺铂和卡

24、铂也是有效的化疗药物。IFN ,IL-2 属于生物反应调节剂，单药有效率15%，20%。第46页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview.Dacarbazine (DTIC) 是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR 20% ，疾病缓解时间 为 5 至 6 月，CR 5%. 联合其他药物如PDD的RR可达到40%, 但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存期的更大超越。第47

25、页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三联合化疗联合化疗主要包括2药或3药联合治疗 DTIC+VLB+PDD DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%-32%，中位生存10个月，缓解期6个月。似乎不比单药DTIC更优 .化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是经多中心验证，单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。 第48页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三常见化疗方案1 BCNU+PDD+DTIC+TAM BCNU 150mg/m2 d1, PDD25mg/m2 d

26、1-3, DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重复2 PDD+IL_2+IFN- 2b PDD100mg/m2d1, IL_2 1800万iu civd3-6,17-21 IFN- 2b 900万iu/m2sc 3次/周。4周重复。3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN PDD20mg/m2 d1-4, VLB1.6mg/m2d1-4, DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900万iu/m2civ d1-4, IFN- 500万iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重复。4 DTIC+IL_2+IFN DTIC 750mg/m2d1, IL_2 9

27、00万iuscd1-4 4周重复第49页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma 305 例患者随机 :A组： temozolomide 口服 200 mg/m2/d for 5 days/28 d B组： DTIC (IV) 250 mg/m2/d for 5 days/21 /d. Journal of Cli

28、nical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 第50页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma. N RRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJour

29、nal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 第51页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma结论Temozolomide 与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。Journal of Clinical Oncology, V

30、ol 18, Issue 1 (January), 2000 第52页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951) JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 arm Adacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 da

31、ys 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5arm Bdacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 days 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5 IL-2 Iv on days 5 -10第53页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without

32、 Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)结果 共有363 例晚期恶性黑色素瘤患者入组MST 两组均为 9 个 月2年生存率 arms A 12.9% arms B 17.6% (P = 0.32) 结论原有生物化疗方案增加 IL-2 后，没有疗效和生存的延长。JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 第54页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Phase III Multicenter Randomized Trial of th

33、e Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma 240 patients with stage IV melanoma dacarbazine 220 mg/m2 1 to 3cisplatin 25 mg/m2 days 1 to 3, carmustine 150 mg/m2 day 1 tamoxifen 10 mg orally biddacarbazine 1,000 mg/m2.JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 第55页，共88页，202

34、2年，5月20日，19点15分，星期三Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic MelanomaRR to dacarbazine was 10.2% RR to Dartmouth regimen was 18.5% (P = 0.09).MST was 7 months; There was no difference in survival time between the two treatment arms

35、 JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 第56页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma结论：Dartmouth 相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine 仍是 IV恶黑的标准治疗。 JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999

36、 第57页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial CVD regimen dacarbazine (days 1、 22) cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25) vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25). Biochemotherapy regimen CVD （ vinblasti

37、ne reduced 25% ） interleukin-2：24-hour continuous ivgtt(on days 5 to 8, 17 to 20, and 26 to 29) interferon alfa-2b : subcutaneous injection (on days 5 to 9, 17 to 21, and 26 to 30). Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 第58页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Sequential Biochemotherapy

38、 Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial NRR(P = .001）CRTTP(P = .008) MST(P = .06). biochemotherapy 9148%6 4.9m11.9mchemotherapy 9225%2 2.4m9.2mJournal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 第59页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Temozolomide in C

39、ombination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study294 stage IV metastatic melanoma TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 ever

40、y week). Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 第60页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study294 stage IV metastatic melanom

41、a Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week).第61页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone

42、 in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter StudyNRR(P =0 .036)MST（P =0 .16).TMZ + IFN- arm13733 (24.1%)9.7 monthsTMZ13418 (13.4%)8.4 monthsJournal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 第62页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Temozolomide in Combina

43、tion With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study结论在晚期恶黑的治疗中， TMZ + IFN- 相比 TMZ 单药缓解率有显著提高， 但是没有转化为生存优势。Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 第63页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三靶向治疗Anti

44、-CTLA4 antibodies- Ipilimumab- TremelimumabTargeted therapies- Kinase inhibitorsPLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor)Imatinib (c-Kit inhibitor)Other - Other targeted inhibitors第64页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carbop

45、latin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.Sorafenib 是 RAF/ VEGFR tyrosine kinases抑制剂。 BRAF 突变在 恶性黑色素瘤发生率60%。方法: A组：carboplatin (C ）AUC 6 IV q 21d paclitaxel (P) 225 mg/m2 IV q21d sorafenib (S) 400 mg BID days 2-19 / 21d B组：carboplatin (C ）/ paclitaxel (P) /placbo

46、第65页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.OS ( m)PFS (m)(p = 0.12)RR (p = 0.48)S/C/P n=40911.14.918% C/P N=41111.3 4.1 16%78% of patients in C/P arm

47、and 84% in the S/C/P arm had grade 3 or higher toxicities (p = 0.032), with significantly increased rash, hand-foot syndrome, neuropathy, and thrombocytopenia结论： S/C/P 与C/P相比，没有OS和RR的优势。第66页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-pac

48、litaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).方法：初治的晚期恶性黑色素瘤94例Arm A 43 例：TMZ(200 mg/m2 on days 1-5) +BEV (10mg/kg IV days 1 and 15 ) every 28 days Arm B 51 例：CBDCA (AUC6; day 1), nab-P (100mg/m2 days 1, 8 and 15), + BEV

49、 (10mg/kg on days 1 and 15) every 28 days 2011asco 第67页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).结果：（2008-

50、8至2010-12)Arm A: PFS 6 m rate 31.2% ; PFS 3.8 months OS 12.2 months.Arm B: PFS 6 m rate 54.9% ; PFS 6.6 months 0S 15.4 months. 结论：两组治疗耐受性好。 Arm B组疗效更优。正在进行3期临床研究。2011asco第68页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.PLX4032 (RG7204)是针对突变的 BRAF口服抑制剂,选择性的

51、抑制 具有BRAFV600E kinase突变的恶性黑色素瘤。PLX4032 每日次口服给药。推荐 phase 期的剂量 为960 mg /次日。随剂量增加，出现 或度皮疹和乏力。结果：疗效例患者（例恶黑例转移恶黑具有BRAF V600E 突变）具有V600E BRAF 突变16 例恶黑患者，口服PLX4032 240 mg 次日 例； 10 例 例转移的恶黑， 24 例，2 例。 所有患者PFS大于7 m。N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19.第69页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Inhibition of mutated,

52、 activated BRAF in metastatic melanoma.结论： 应用PLX4032治疗具有V600E BRAF 突变的晚期恶性黑色素瘤，可获得有效的疾病控制，效果令人振奋。 (by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19. 第70页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, mul

53、ticenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.方法： 675 例初治的 Stage IIIC or IV不能手术的恶黑。应用 4800 BRAF V600 Mutation Test 方法，BRAFV600E mutation 检测阳性的患者入组。随机 (1:1) vem (960 mg po bid) DTIC (1000 mg/m2 IV q3w

54、). 中位随访时间 vem 10.5 months DTIC 8.4 months 死亡 334 例2012 ASCO -Abstract No: 8502 第71页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized,open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untre

55、ated patients with BRAFV600E-mutated melanoma. 2012 ASCO -Abstract No: 8502RRPFS(HR=0.26)p0.0001, ).OS1ys -ratesHR = 0.62 in favor of vem.vemurafenib48.45.3 m 13.2 m55%dacarbazine5.51.6 m 9.6 m .43%第72页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三关于vemurafenib评价2011-8FDA批准（Zelboraf）治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。Vemurafenib是恶性黑色

56、素瘤治疗的重大突破。不良反应突出： 38%治疗者需减量；18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21% 。第73页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV Melan

57、oma Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4 (CTLA-4)是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。 Ipilimumab 是全人源化的单抗（IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原（肿瘤疫苗）和用，增强抗瘤活性。 glycoprotein 100 (gp100)是来源于黑色素瘤蛋白，包括 HLA-A*0201-限制肽的疫苗。第74页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三A Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monothe

58、rapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV MelanomaRANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100 + placebo1mg q 3 weeks X 4 dosesIpilimumab + placeboIpilimumab + gp100Ipilimumab: 3 mg/k

59、g q 3 weeks X 4 dosesODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)Study Design第75页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Baseline CharacteristicsIpi + gp100N=403Ipi + PlaceboN=137gp100 + PlaceboN=136Age (years) Mean55.656.857.4Gender (%) Male615954 Female394146M Stage (%) M010.73 M1a9108 M1b191617 M1c717372 第76页，共88页，2022年，5月20日，19点15分，星期三Survival RateIpi + gp100 N=403Ipi + placebo N=137gp100 + placebo N=136Difference(A vs. C; B vs. C)1 year 44%46%25%19%; 21%2 year22%24%14%8%; 10%Overall SurvivalIpi + gp100 (A)Ipi alone (B) gp100 alone (C)1234Years Com