细胞的信号转导(2011)1修改课件VIP

1、 细胞的信号转导Cell Signal Transduction细胞的信号转导（signal transduction）信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。膜表面受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导脂溶性信号分子可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号转导，所以这类信号分子又称为第一信使（primary messenger）。第二信使（secondary messenger

2、）指细胞信号转导过程中的次级信号，是由胞外刺激信号（第一信使）与受体作用后在胞内最早产生的信号分子。主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。二、受体（receptor）存在于质膜或细胞内的能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，本质是蛋白质。受体的作用：识别外源信息分子（配体ligand）;信号转换。受体的特征：特异性；可饱和性；高亲和力；可逆性。完整的受体至少包括识别部和效应部，大多是分开而独立存在但保持密切的功能联系。受体的激动剂与阻断剂分为：细胞内受体（intracellular receptor）； 细胞表面受体（cell

3、surface receptor）。细胞表面受体和细胞内受体受体本身为配体门控通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。 一、离子通道型受体已发现1000多种G蛋白耦连的受体，共同特征：7次跨膜蛋白；N段朝向胞外，有糖基化位点，C段朝向胞内；胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联（通常C3袢）。G蛋白耦连受体 即鸟苷酸结合蛋白（GTP-binding protein），是任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。G蛋白G蛋白特点： 三个亚基构成的

4、异三聚体，亚基决定反应的特异性， 和亚基一般起调节作用；具有结合GTP（活性构象）或GDP（非活性构象）的能力，并具有GTPase活性；位于质膜内面的外周蛋白，分子量100KD。 效应酶：腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase，AC）、磷脂酶C（PLC）等小G蛋白：分子量20-30KD，类似于G功能。G蛋白耦连受体介导的关键信号途径：cAMP途径磷脂酰肌醇途径1. cAMP途径cAMP途径的主要组分激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；激活型G蛋白（Gs）或抑制型G蛋白（Gi）腺苷酸环化酶（ACase）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。蛋白激酶A（

5、Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，释放出催化亚基，PKA被激活。磷酸二酯酶（PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。第一信使 G蛋白耦联受体G蛋白ACasecAMP依赖cAMP的PKA基因调控蛋白磷酸化基因转录。 cAMP途径的反应链cAMP pathway2. 磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径（双信使系统）：胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DG）。DG激活

6、蛋白激酶C（PKC），PKC使底物蛋白磷酸化，也活化Na+/H+交换系统使胞内PHIP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，调节细胞代谢活动。三、酶耦联受体（enzyme-linked receptor）分为两种情况：本身具有激酶活性；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，许多细胞因子的受体属于这类（细胞因子受体超家族）。已知六类，受体酪氨酸激酶是最重要的一类。受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有Ras途径、PI3K途径、PIP2途径等受体酪氨酸激酶Receptor tyrosine kinases，RTKsRTKs的6个亚族RTK-Ras pathwayRTK结合信

7、号分子，二聚体化，胞内段酪氨酸残基发生自磷酸化，活化的RTK激活Ras，Ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。配体RTK adaptor GEF Ras Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰。受体自磷酸化激活后形成SH2结合位点；Ras释放GDP需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与； Sos有SH3结构域，需要接头蛋白（如Grb2）才能与受体连接；Ras被激活。Ras的激活启动了一系列蛋白激酶的级联反应，最终激活MAPK第三节、细胞内受体介导的信号转导细胞内受体也称核受体细胞内受体的本质是甾类激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体与抑制性蛋白结合形成复合物，