有机合成试剂

1、第五章有机合成试剂有机合成试剂包括元素有机试剂、金属有机试剂、 过渡金属有机试剂以及稀土金属有机试剂等。 它们具有许多特殊的反应性能，对它们的研究， 开发和利用是当代有机合成的一个重要特征.它们改变了传统的有机合成面貌,促进了有机合成化学理论和实践的发展,也正是他们开发了有机合成化学的一些新反应和新方法 .他们在有机合成中占有重要地位 .有机合成试剂包含的范围广泛 ,内容丰富 ,绝非本章所能叙述得了的 .这里只介绍镁 ,锂,铜,硼 ,磷,硅等几种元素的原子和碳原子直接相连所形成的有机化合物 ,其中以有机镁化合物应用较为普遍 .5.1 有机镁试剂有机镁化合物是金属有机化合物中最重要的一类化合物,

2、在有机合成上是非常重要的一类试剂.在格氏试剂分子中,镁原子以共价键同碳原子相连.由于成键电子对移向电负性较大的碳原子,所以格氏试剂中的烃基是一种高活性的亲核试剂 ,能发生加成 ,偶合和取代等反应 . 由于 Grignard 试剂在合成中的重要作用，试剂的发明者格林尼亚（ Grignard）获 1912 年的诺贝尔化学奖。Grignard 试剂的制备和结构.用卤代烃制 Grignard 试剂用无水乙醚或四氢呋喃作溶剂，卤代烃和镁反应生成Grignard（格氏）试剂反应式如下：RX + Mg无水 Et2ORMgX或四氢呋喃当 R 为烷基，卤代活泼芳烃时，用无水乙醚作溶剂。例如：BrBrMgCl +

3、 MgEt2OCl当 R 为和卤代不活泼芳烃时，不用无水乙醚作溶剂而是用四氢呋喃作溶剂，因为用四氢呋喃作溶剂可避免歧化反应和偶联反应的发生,因为四氢呋喃可与生成的 Grignard 试剂结合使得过渡状态的生成受到抑制,表示如下HC CH+ CH =CH无水 Et2 O+ Mg无水四氢呋喃2CH=CHBrCH 2=CHMgBr2歧化反应H CH=CHMgBr无水 Et O无水四氢呋喃CH 2=CH-CH 2-CH 2-CH=CH 22CH =CH-CH2Br + MgCH2=CH-CH 2MgBr2偶合反应CH 2=CH-CH 2MgBrClMgCl无水 Et2O+ Mg无水四氢呋喃2.用金属化

4、法制Grignard 试剂当采用链状单取代末端炔烃或含有活泼氢的其他化合物时,用金属化法制备Grignard 试剂 ,反应式如下：RH + RMgXEt2 ORMgX + RH这里的 R 的电负性大于 R/时，才能向生成物的方向进行，例如：RC CH + C2H5MgXEt2ORC CMgX + C2H6+ C2H 5MgXEt2O+ C2H6HCMgXROH + RMgXEt2OROMgX+ RH在上述反应中 MgX都移向电负性大的原子或基团上，我们可以用Lewis酸碱理论解释，即强的 Lewis 酸置换弱的 Lewis 酸。Grignard 试剂容易与水作用，也是这个道理。关于 Grign

5、ard 试剂的结构，一直有许多争论目前认为在乙醚溶液中，可能以几种组分的某种平衡体系存在，反应表示如下：ROEt2XOEt2RX + MgEt2OMgMgROEt2XOEt2ROEt2XOEt2MgMg+OEt2ROEt2X. Grignard 试剂的反应根据 Grignard 试剂的结构特征，带部分负电荷，MgX 带部分正电荷，反应时和作用物分子带部分正电性原子连接，MgX 和作用物分子带部分负电性原子相连接。作用物分子可以是含有的官能团化合物或是环氧烷、卤代烃等化合物，进行亲核加成反应、亲核取代反应或偶联反应。 . Grignard 试剂主要用于羰基化合物反应制备醇。Grignard 试剂

6、同醛或酮的反应称为 Grignard 反应。反应结果：甲醛得伯醇，其他醛得仲醇，酮得叔醇。例如MgClCH 2 OMgClCH 2OHOEt2OH3 O+HCH69%OOMgBrOHH 3OEt2O(CH 3 )2CHCHCH 3(CH 3 )2CHMgBr + CH 3C H(CH 3) 2CHCHCH 354%C6H 5MgBr+ (C6 H5)2COEt 2O(C6H5 )3COMgBr3 O(C6H5)3C OH 91%Grignard 试剂与 ，-不饱和醛作用一般主要生成1，2-加成产物。例如C2H5MgBr + CH3 CH=CHCHO 干醚CH 3CH=CHCHC 2H 5 H3

7、OHO70%，-不饱和酮的结构不同可能生成1，2-加成的混合物， 也可能主要生成1，OO4-加成产物。例如CC(CH )C H MgBr 干醚+C6H5CHCH 2CC(CH 3)3C6H5CH=CH3 325 H3OC2H51,4- 加成 100%上面全部生成1,4-加成产物的例子，主要原因是空间阻碍，因为亲核进攻C4 比进攻 C2 容易得多。Grignard 试剂与 ，-不饱和酸酯作用主要生成1,4-加成产物。例如 干醚OCHMgBr + CHCH=CH C OCH5(C6H5)2CHCH 2C OC2H565652 H2OO在催化量铜盐的存在下，Grignard 试剂与 ，-不饱和酮或酯

8、反应，以良好的收率生成 1,4-加成产物。例如OOMgClCuCl,(CH3)2SGrignard 试剂与羧酸衍生物作用生成醇。例如OEt 2OOMgBr- Mg(Br)OC2H5CH 3(CH 2 )3MgBr+ HHCOC 2HC OC 2H55(CH 2) 3CH 3O CH3 (CH 2) 3MgBrOHHC(CH)CH3 H3OCH 3 (CH 2 )3CH(CH 2) 3CH 32385%O乙醚OMgBrOH2C6 H5 MgBr+CH3 CH3OCH3 C C6H5CH 3COC 2H5C6H5C6H5C6H 575%OC H5C2H52H3O3C2 H 5MgBr+(C2H5

9、)3C OHCOC2H5 CC2H5OC2H5OMgBr88%与酰卤作用可使反应停留在生成酮的一步，反应如下OMgXOH2ORCOCl + RMgXRCClRCRRGrignard 试剂与二氧化碳作用生成羧酸，反应如下OOH 2O(CH 3)3 CMgCl + O C O(CH 3 )3 C COMgCl(CH 3)3CC OH干冰69%70%Grignard 试剂与腈作用也生成酮，反应如下RRORMgXH 2OH2OR C NMgXR CNHR CR+NHXRCN_ Mg(OH)XHX4酰亚胺亚胺水解生成羰基化合物具有普遍意义，反应式如下NCCOCH 3H 2OCH3MgX+HX52%59%

10、Grignard 试剂与环氧化合物的反应Grignard 试剂与环氧乙烷作用生成伯醇，碳链增加两个碳原子。例如，在香料工业中利用这个反应来合成苯乙醇，反应式如下C6 H5 MgBr + H 2CCH 2干醚H 3OC6H 5CH2 CH2OMgBrC6H5 CH2CH2 OHO与环氧丙烷作用生成仲醇，碳链上增加三个碳原子，反应式如下RMgX + CH 3 HCCH 2CH 3 CHCH 2+ CH3CHCH 2OO RR O(1)(2)该反应碳氧键断裂产生1 和 2 两种中间体，由于空间效应，一般经由 1 得到仲醇，反应式如下RMgX + CH 3 HCCH2CH3CHCH 2RCH3 CHC

11、H 2ROOMgXOHGrignard 试剂与氧杂环丁烷作用生成伯醇，碳链增加三个碳原子，反应式如下干醚RCH 2CH 2CH 2OMgXH3 ORMgX +RCH 2CH 2CH 2OHO3.Grignard 试剂与卤代烃的偶联反应Grignard 试剂与卤代烃作用是合成烃的重要方法。Grignard 试剂与饱和卤代烃作用制得烃产率较低， 但与烯丙基卤化物偶联在室温下即可得到较高产率的末端烯烃。例如MgBr + CH 2Et 2OCH 2CHCH 2CH CH 2Br室温70.5%CH 2 CHCH 2MgBr + CH 2 CHCH 2Br CH 2CHCH 2CH 2CHCH 273%有

12、机镁化合物与乙烯基卤化物虽然也可发生偶联反应，但产率不高， 然而在三氯化铁存在下即可顺利进行。例如n-C 6H 13MgBr + BrCH CH 2FeCl 3n-C 6H 13CH CH 2TFT,0 83%合成末端烯烃的另一种方法是Grignard 试剂与卤仿偶联。例如MgBr + CHBr 3CH 2研究表明，该偶联反应可能是按卡宾历程进行的。例如RCH 2MgBr+CHBr 3CHBr +RCH 2Br+MgBr 2RCH 2MgBr + CHBrRCH 2CH + MgBr 2RCH 2CHRCH CH 2有机镁化合物与四卤化碳作用，则发生偶联反应， 生成含有奇数碳原子的非末端烯烃。

13、有机镁化合物除发生上述反应外，还能与乙基原甲酸酯反应， 经水解生成醛。 例如RMgX +EtOH 2O/H +CH OEtRCH(OEt)22EtOH RCHOEtO菲基 Grignard 试剂与原甲酸酯反应制得10-菲醛。反应如下MgXCHO+CH(OEt) 35.2有机锂试剂有机锂化合物和Grignard 试剂有许多相似之外，凡是Grignard 试剂参加的反应，有机锂试剂也能参加反应，但它比Grignard 试剂活性大，因此，它在合成上的特殊性是Grignard 试剂所不及的，特别是在精细有机合成、高分子合成上起着重要作用。有机锂化合物的制备卤代烷与金属反应用相应的卤代与金属锂在无水乙醚

14、中制备。例如Br+ 2Li无水乙醚， N 2Li + LiBrCH 3Br + 2Li 干冰， N2，Et 2O CH 3Li + LiBrC4H9Cl+ 2Li无水乙醚或己烷 C4H9Li+LiClN22.卤代物和正丁基锂交换反应芳香卤、乙烯基卤化物与金属锂反应较难，因此，通常采用卤化物交换法来制备相应的锂有机化合物，产率很好。例如CH 2 CHX +n-C4H 9Li N2，无水 Et2O CH2CH Li + n-C4H9XPhX +n-C4H LiN2，无水 Et 2OPhLi+n-C4H9 X9卤代物和正丁基锂的交换反应之所以能够进行，是因为乙烯基或苯基的电负性大于正丁基。金属化反应

15、由烃和 n-C4H9Li 作用，也可以制备有机锂化合物，烃中的氢原子被金属锂取代，这叫金属化反应。例如n-C4H 9CCHn-C4H 9Lin-C 4H 9 CCLiHMPT/C 6 H 12(CH 3)3CCCH n-C 4H 9Li (CH 3)3CCCLiHLin-C4H 9Li TMEDA THF依据 Lewis 酸碱理论，其反应方向一般是强的Lewis 酸置换弱的 Lewis 酸。反应中往往加入 N，N，N，N-四甲基乙撑乙二胺促进反应的进行，因为N，N，N，N-四甲基乙撑乙二胺与n-C4H9Li 中的 Li 能够发生螯合，成为螯合剂，金属化能力更强，有利于金属化的进行， . 有机锂

16、化合物的特征反应有机锂化合物中C Li ，碳上具有部分负电荷，作为亲核试剂与Grignard 试剂类似，可以与极性双键、卤代烃及活泼金属化合物进行反应。有机锂试剂与Grinard 试剂有许多相似之处，并比Grinard 试剂活泼，且具备一些特殊的反应性能。1.有机锂化合物与羰基化合物反应有机锂试剂与羰基化合物反应时，与 Grignard 试剂相比不易受空间阻碍的影响。例如，异丙基溴化镁和二异丙基酮的加成反应导致烯醇化产物和还原产物，而异丙基锂和二异丙基酮的加成反应则得到正常的三异丙基甲醇。反应如下(Me 2CH) 2CHOH65%Me 2CHMgBr + (Me 2CH) 2CO无水 Et 2

17、OOMeCHCCHMe35%(MeCH) 3COHMe CHLi (Me CH)C无水 Et2OO(MeCH) 3C O Li2+22+H /H2O(Me 2CH) 3COH金刚烷酮与 C2H5Li 作用得三级醇， 而与 C2H5MgBr作用只得二级醇， 反应如下C2H5C 2H 5LiOHOOHC2H 5MgX有机锂化合物与 ，-不饱和酮的加成， 1，2-加成占优势，而 Grignard 试剂与 ，-不饱和酮的加成一般是1，4-加成占优势。例如PhMgX1,4-Ph2CHCH 2COPhPhCHCHCOPhPhLi1,2-PhCHCHCPh 2OH2.有机锂化合物和CO2、羧酸的反应有机锂试

18、剂与 CO2 反应得到酮，而不是酸，例如- +RLiO-Li +RLi +O COO LiR2CR CO- +O LiH +/H2OR2CO + 2LiOHO-CH 4O-+C+ CH 3 LiCLiOHOCH 3-+COCH 3O LiC-+/H 2OCH 3 LiO LiHCH 3- +PhCOOHPhC O Li+ 2CH3LiO- Li +PhHPhHPhCOCH 3H +/H 2OPhH5.3有机铜试剂铜的有机化合物作为有机合成中的重要试剂是20 世纪 60年代后期发展起来的。它包括有机铜及锂的有机铜两类化合物。有机铜锂试剂一般表示为R2CuLi ，这些试剂比著名的有机铜（）试剂更稳

19、定，而且更活泼。R2CuLi 是一种双金属络合物，由于它的溶解性好， 活性好，因此是有机铜试剂在有机合成上最常用的有机合成试剂。有机铜试剂的制备有机锂化合物与 CuI，氮气下在乙醚中反应中即可制得有机铜（）试剂 ,反应式如下RLi + CuI N2，Et 2O RCu + LiI2mol 有机锂化合物与CuI 在乙醚中反应制得有机铜锂化合物，反应式如下2RLi + CuI N2， Et 2O R2CuLi + LiI芳基、烯基、伯烷基等运用这种方法，芳基、烯基、伯烷基铜化合物都容易制得。仲烷和叔烷基铜化物最好通过对应的锂化合物和一种可溶液于醚中的碘化亚铜衍生物有机酮试剂的反应有机酮锂试剂最有用

20、的反应之一是它们对3,4-不饱和酮进行共轭加成 ,生成对应的饱和酮的4-的衍生物 .而在这些条件下 ,非共轭酮的羰基并不发生反应。它提供了在有机合成中向3,4-不饱和酮的 4-位导入烷基、芳基、烯基、烯丙基、苄基的重要方法，并以成为标准的、专一的、收率高的合成方法。例如：Me 2C CHCOCH+(CH32CH) CuLi Et 2OCH2CH(CH ) CH2COCH32H 2O3 2HCOMe 2 CHCH 2COCH 3H3C HCCCH +Me 2CuLi3这一共轭加成对于有位阻的化合物更为适用,例如 :OCH 3+Me 2CuLiCH3OCH 3OO(CH 2)4COCH 3 (CH

21、) 2CuLi(CH 2)4COCH 3+CH2CH CH2对于多环体系的化合物 ,有机酮锂试剂的1,4-加成反应是立体定向的 ,利用这一性质可进行许多天然产物的立体选择合成。例如CH 3CH 3CH 3OCOCH 3OCOCH 3Me 2CuLiO乙醚 ,0OCH 3H由于二烷基猁中的烃基可以是烷基烯基、烯丙基、和苄基、芳基等，反应物中带有的 -CO-、-OH、 COOR-、-CONR 基团时不受影响，故在有机合成中应用很广。2、与酰卤的作用二烷基里与酰卤反应生成酮，是直接与与酰卤的的活泼卤素发生置换反应。NC(CH2)10COCl + (n- C4H9)2CuLi C(CH2)10COC4

22、H9 -nCH 3(CH 2)4CO(CH 2)4 COCl + Me 2 CuLi-78 oCCH 3(CH 2)4 CO(CH 2)4CO15minCH 395%3、与环氧化合物反应与环氧化合物反应反应，发生亲核开环，经水解得到醇COOCH COOCH3OH(MeCHCH)CuLiMeCHCHCH C COOCH 3+322222 COOCH 3OHOHOHMeOHO+ Me 2 CuLi+OHMe85%15%Me2=CHMgBrMeMe2CuLi, -20 oCMeMeBnOCHBnOOHOHCuI, -20oBnOCH 2醚醚，COHOHOOH90%95%铜试剂多数情况下进攻环氧化合物

23、空间位阻小的位置，得到相应的醇4、与卤代烃的反应与有机镁化合物类似，有机铜化合物亦可与卤代烃反应，且具有以下优点：其一，有机铜化合物与烯丙基卤化物、乙烯基卤化物均能顺利反应；其二，无论是顺反异构的乙烯基卤化物与有机铜试剂反应，还是顺反异构的有机铜试剂与卤代烃反应，均可优先得到双键构型保持不变的产物oC6H 5HC 6H5CH50 CC C+6C 6 H 5CH=CHBr + (C 6 H 5)2 CuLiC CHC6H 5HH顺式1 73 反式90 2 H 3CH Li/Et 2 O, N 2H 3CHn-C 8H 17 IH CH3HBr (CH 3O) 3 P/2CuICuLiH2HC 8

24、(E)-H 17-(E)- 73%nH 3CH 3 CHHC C(C C)2 CuLi + Me(CH 2)6 CH 2 ICH 2(CH 2)6 CH 3HH(E)-(E)- 90%5.4 膦叶立德膦叶立德的结构和制备PPh3+ CH3BrPh3P+ -CH3Br -PhLiPh3 P=CH2Ph3 P+ -CH 2-R1R1碱R1CHBr + R 3PCHPR 3BrC PR3R2R2R2结构与反应性：（1）稳定的磷叶立德：当R、 R” 为强的吸电子，如：-COR,-CO2,-CN等时，由于这些吸电子基团能分散负电荷，磷叶立德的亲核能力减低， 分子的稳定性增加。（2）不稳定的磷叶立德：当R

25、、R” 为烃基、环烷基等时，由于R、R”的供电子效应使负电荷在碳负离子上集中，亲核能力增强， 反应活性高， 但稳定性较低。（3）半稳定的磷叶立德：当R、R” 为烯基、芳基时，活性介于上述两者之间。（4）磷原子上的取代基对磷叶立德的活性亦有影响。如：Ph3P=CR R”与(n-C4H9)3P=CR R”.膦叶立德的反应膦叶立德的结构特征表明它是一类强亲核试剂，但它与一般的碳负离子不同，极大多数都稳定存在。 膦叶立德具有特殊的化学活性， 能发生多种有机反应，是有机合成的重要中间体，广泛用于碳-碳键的形成。1、与羰基化合物的反应膦叶立德与醛、 酮反应生成烯烃， 该反应称为 Witting 反应或羰基

26、烯化反应，是合成烯烃的极有价值的重要方法R1R3C OR1R2CCR 3R4 + R3P OR3P C+4R2R特点位置的转一性ODMSOCH 2+ Ph3P+ H 2C PPh3亚甲基环己烷86O+Ph3P CH 2OC9H17C9H17C9H17OOHO3Ph3P CHCH CH 2HHHOOHCC9H17C9H 17C9H 17Ph3P CH 2hvHHHOOHOHOH第二个特点是与，-不饱和羰基化合物作用，不发生1，4-加成，因此双键位置比较固定。这就十分适合于多烯类化合物和萜类化合物的合成CHOPh 3P维生素 A第三个特点是反应具有很好的立体选择性。一般来说，在非极性溶剂中，共轭稳

27、定的膦叶立德与醛 （酮）反应优先生成反式烯烃， 而不稳定叶立德则优先生成顺式烯烃。这一特点特别适合于许多产物中双键的立体选择性合成。2 Ph3P CHCOOCH 3+ CHOCHOCOOCCH 3OOCH 3反应条件极性溶剂Witting 试剂反应的立体选择性参考表稳定的膦叶立德不稳定的膦叶立德选择性差，以顺式为主低选择性，但以反式为主a)非质子性生成反式烯烃的选择性增生成顺式烯烃的选择性增加b)质子性加非极性溶剂高选择性地生成反式烯烃高选择性地生成顺式烯烃a)无盐存在生成顺式烯烃的选择性增加生成反式烯烃的选择性增b)有盐存在加与羰基化合物的反应机理R1R3R1R1Ph3PCR2Ph3 PCR22Ph3P+OR3R3R2R4OCOCR4R41R 2RCCR 3R 4 +