III期非小细胞肺癌(NSCLC)预后因素课件

1、III期非小细胞肺癌（NSCLC）预后因素III期非小细胞肺癌（NSCLC）预后因素声明本次演讲无任何利益冲突。声明本次演讲无任何利益冲突。预后或预测因素预后因素 可预测患者病情变化的因素(不受治疗的影响)预测因素 可预测某治疗方案疗效的因素预后或预测因素预后因素 可预测患者病情变化的因素(不受治预后预测NEJM 2006接受含顺铂方案化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）通过核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1）修复DNA不同治疗方案和ERCC1突变状态下的生存状况化疗组对照组总人数死亡危险比（95%可信区间）P值分组ERCC1（）死亡病例数/总人数5年生存率%（95%可信区间）中位生存期（月

2、）ERCC1（+）死亡病例数/总人数5年生存率%（95%可信区间）中位生存期（月）所有患者死亡病例数/总人数5年生存率%（95%可信区间）中位生存期（月）危险比（95%可信区间）P值预后预测NEJM 2006接受含顺铂方案化疗的非小细胞肺癌（预后因素有什么用?治疗方案选择有明显差异的患者群体间的比较在临床试验中作为患者的入选标准和分层指标对某些预后因素作用的了解有利于将来的研究设计 个体预测预后因素有什么用?治疗方案选择预后因素相关文献关于NSCLC预后因素的文献正在迅速增加Brundage, Chest 2002预后因素相关文献关于NSCLC预后因素的文献正在迅速增加Br已出版文献的不足之处

3、出版偏移Kyzas et al, Eur J Cancer 2007, 几乎所有关于肿瘤预后预后因素的文献都报告了有统计学意义的结果已出版的文献超过90%报告了至少1个阳性因素而只有不足2%报告了阴性因素有争议的文献缺乏重复性因文献量大难以彻查已出版文献的不足之处出版偏移NSCLC的预后因素肿瘤分期体力状态评分（PS评分）性别年龄组织学类型血红蛋白水平肿瘤基本特点 (大小、范围) 或纵膈淋巴结累及范围。 生物指标 (乳酸脱氢酶, 血钙, 碱性磷酸酶, 白细胞计数, 中性粒细胞计数)患者特点 (体重下降量, 合并症, 吸烟, 体质指数, 种族)肿瘤特点 (病理分级, 转移部位数目, 症状, 脉管

4、或局部侵犯, 恶性胸膜浸润, 原发肿瘤部位)治疗因素 (辅助化疗，术后辅助治疗方案，化疗方案, 客观缓解率). 主要预后因素其他潜在的预后因素NSCLC的预后因素肿瘤分期生物指标 (乳酸脱氢酶, 血钙,III期NSCLC情况如何？III期NSCLC情况如何？III期NSCLC特点异质性异质性体现在：临床表现治疗选择缺少预后因素的验证研究III期NSCLC特点异质性异质性体现在：从国际分期系统（ISS）III期NSCLC的变化我们能得出什么？ 第二版 (1974) 第三版 (1978) 第四版 (1987) 第五版 (1997) III期T3 any N M0AnyT N2 M0Any T/N

5、M1 T3 N0-1 M0anyT N2 M0 IIIA: T1-2 N2 M0 T3 N0-2 M0IIIB: any T N3 M0 T4 any N M0 IIIA: T1-2 N2 M0 T3 N1-2 M0 IIIB: any T N3 M0 T4 any N M0M1 Stage IVT3N0 Stage IIBT3 T3/T4N2 N2/N3III IIIA/IIIB从国际分期系统（ISS）III期NSCLC的变化我们能得出什第七版肺癌国际分期系统（ISS）大部分改动集中于III期Descriptor T/M (6me dition)N0N1N2N3T2 (3 - 5 cm)IB

6、IIBIIAIIIAIIIBT2 (5 7cm)IBIIAIIBIIIAIIIBT2 ( 7 cm)IBIIBIIBIIIAIIIAIIIBT3 by invasionIIBIIIAIIIAIIIBT4 (nodule same lobe)IIIBIIBIIIBIIIAIIIBIIIBT4 by extensionIIIBIIIAIIIBIIIAIIIBIIIBM1 (nodule in other ipsilateral lobe)IVIIIAIVIIIAIVIIIBIVIIIBT4 (pleural extent)IIIBIVIIIBIVIIIBIVIIIBIV第七版肺癌国际分期系统（IS

7、S）大部分改动集中于III期D“T2” 7 cm T3If N1 IIIA“T2” 7 cm T3T4 T3If N0 IIBIf N1 IIIAT4 T3M1 T4 IIIA or BM1 T4T4 M1T4 M1第六或第七版国际分期系统（ISS）所得病情分布IASLC Staging Project, J Thorac Oncol 2: 706 (2007)Mountain, Chest 111: 1710 (1997)第六或第七版国际分期系统（ISS）所得病情分布IASLC S预后改变的结果T2 (7 cm) N1: IIB IIIAT4 (胸膜侵犯): IIIB IVUICC 6UIC

8、C 7预后改变的结果T2 (7 cm) N1: IIB 哪些指标可以评价III期NSCLC预后?解剖因素临床因素和社会人口统计学因素治疗特点代谢指标生物标记: 肿瘤, 分子哪些指标可以评价III期NSCLC预后?解剖因素晚期NSCLC的传统预后因素重要指标其他指标新指标或可能的新指标预后因素肿瘤相关因素患者相关因素分期（III期vs.IV期）高钙血症上腔静脉阻塞（SVCO）解剖因素 T因素 N因素 临床分期IIIA期vs.IIIB期 累及部位的数目 胸膜浸润 肝转移临床血生化指标 血红蛋白 乳酸脱氢酶 白蛋白临床血生化指标 凝血指标 蛋白尿增殖标志 DNA倍数和/ 或S期比例 Ki-67其他分

9、子生物标志 染色体2p/3p区域复制差错 K-ras P53 c-erbB-1 TPA NSE其他影像指标 铊-201吸收率体重减少量体力状态评分（PS评分）性别症状年龄生活质量婚姻状况负面情绪CYPIAI基因状态晚期NSCLC的传统预后因素重要指标其他指标新指标或可能的新Ther Adv Med Oncol 2011III期NSCLC预后因素：一项关于传统因素、代谢因素和新的生物因素的综述Ther Adv Med Oncol 2011III期NSC传统的形态学和生物学指标对于评价NSCLC预后是否有用?传统的形态学和生物学指标对于评价NSCLC预后是否有用?分期J Thorac Oncol;

10、 2007分期J Thorac Oncol; 2007Morgensztern et al, J Thorac Oncol 2012肿瘤大小对于III期NSCLC患者预后判断的重要性总生存率和疾病特异性存活率的单因素分析总生存率和疾病特异性存活率的多因素分析总生存率因素项目年龄（岁） 21-60 61-70 71-80 81-101性别 女 男种族 白种人 黑种人 其他组织学 鳞癌 腺癌 大细胞癌 其他N分期 N2 N3肿瘤大小 S1(0.1-3) S2(3.1-5) S3(5.1-7) S4(7.1-20) AJCC分期 IIIA IIIBMorgensztern et al, J Thor

11、ac OBerghmans et al, Ther Adv Med Oncol 2011III期NSCLC的传统预后因素：手术患者PS评分：体力状况评分； CT：化疗； RT：放疗； CRT：放化疗； R0：手术完全切除，病理切缘阴性； MCV：红细胞平均体积； PI：凝血酶原时间； CEA：癌胚抗原多因素分析中有意义的因素T/N分期，N分布，PS评分，组织类型，cN2cN，T/N分期，N分布，R0切除术后分期，T分期，诱导化疗R0切除，化疗年龄，R0切除，术后N分期术后N分期，R0切除术后T分期，纵膈降期情况脏层胸膜受侵，CEA水平临床N2，红细胞平均体积，凝血酶原时间IIIA：纵膈降期情况

12、，术后并发症IIIB：脉管侵犯R0切除，病理学缓解，纵膈降期情况无R0切除，诱导治疗疗效化疗，年龄诱导治疗后手术N分期年龄，术后T分期，单站N2，辅助治疗病理类型降期情况年龄，辅助化疗N分期及N累及站数分期，手术体重下降程度，性别N分期及N累及站数Berghmans et al, Ther Adv Med ISSStage病例数Treatment多因素分析显示有意义的因素Hanagiri 20117thpIIIN2121手术T分期, 受累淋巴结个数Yan 20137thpIIIN2115手术 化疗术式, 受累淋巴结个数, ERCC1III期NSCLC预后因素: 手术患者ISSStage病例数T

13、reatment多因素分析显示有意义Berghmans et al, Ther Adv Med Oncol 2011III期NSCLC传统预后因素：内科患者多因素分析中有意义的因素放疗剂量，胸膜浸润年龄，分期，性别，PS评分，体重下降程度PS评分，同期放化疗PS评分，体重下降程度，上腔静脉综合征，手术，化疗，放疗PS评分，年龄，分期，中性粒细胞计数，血小板计数，化疗疗效PS评分IIIA：T分期IIIB：pN2-3PS评分，体重下降程度，N分期，生活质量评分PS评分，合并症P53基因，hMSH2基因PS评分，分期，血红蛋白，血红素血红蛋白，PS评分，放疗vs.放疗/化疗肿瘤负荷，PS评分，分期肿

14、瘤负荷，输血传播病毒年龄，性别，种族，体质指数，PS评分，1秒用力呼气容积，吸烟，血红蛋白，SUV值，分期PS评分，年龄，体重下降程度肿瘤位置年龄，性别，组织学类型，PS评分同期放化疗PS评分：体力状况评分； CT：化疗； RT：放疗； CRT：放化疗； QOL：生活质量评分；BMI：体质指数； FEV-1：1秒用力呼气容积。 Berghmans et al, Ther Adv Med III期NSCLC预后因素: 内科患者ISSStageN ptsTreatment多因素分析有意义的因素Alexander20115thIIIA/B107RT-CT +/- surgery淋巴结体积仅放化疗:

15、淋巴结和肿瘤体积, 性别Arslan20147thT4N0-3122RT-CT + surgeryPS, 分期, 年龄Fried2014?IIIA/B91RT-CT经典预后模型中预后因素受治疗因素影响而改善的情况Stinchcombe20095thIIIA/B331RT-CT血红蛋白, PS, 分期, 体重下降程度Phernambucq 2011?IIIA/B89RT-CTPS, 放疗计划靶区Jeremic2011?IIIA/B600RT +/- CT性别, PS, 体重下降程度, 病理类型, 侵袭性真菌感染, 放化疗, 分期Massabeau 20127thIIIA/B73RT-CT淋巴管受

16、侵, 同期放化疗Rx：治疗方案；PTV：放疗计划靶区；IFI：侵袭性真菌感染。III期NSCLC预后因素: 内科患者ISSStageN pJ Thorac Oncol; 2007新的预后因素对生存率的影响以及这些因素与第6版恶性肿瘤TNM分期规定的解剖范围的关系和对第7版分期的建议表2：NSCLC常见预后因素的多因素分析（按照国际肺癌研究协会（IASLC）分期系统的临床分期、年龄、性别、PS评分、病理类型）J Thorac Oncol; 2007新的预后因素对生存率III期NSCLC预后因素总结报告最多分期体力状况年龄肿瘤基本特点和纵膈受累范围手术患者降期情况诱导化疗疗效R0切除内科患者体力状

17、况III期NSCLC预后因素总结报告最多预后因素研究的不足不一致人群诊断指标和治疗方案统计分析方法纳入研究范畴的因素疗效指标的纳入情况，例如客观缓解率研究对象预后因素研究的不足不一致代谢指标与预后的关系如何 ?代谢指标与预后的关系如何 ?SUV值对NSCLC预后的影响HR 2.08J Thorac Oncol; 2010SUV值对NSCLC预后的影响HR 2.08J Thorac只有2项研究对III期NSCLC的数据进行了专门的研究Eschmann et al HR 1.71 (95% CI 1.00-2.93)HoangHR 1.34 (95% CI 0.93-1.95) Combined

18、HR 1.45 (95% CI 1.07-1.97) SUV值对NSCLC预后的影响只有2项研究对III期NSCLC的数据进行了专门的研究SUV代谢指标对III期NSCLC预后的影响病例数设备代谢指标治疗多因素分析有意义的因素Negative studiesSoussan201332PET-CTSUVmax, SUVmean, TLGCT surgeryNoneMachtay2013173PET or PET-CTSUVmax, SUVpeakRT-CTNonePositive studiesXiang201284PET-CTSUVmaxRT-CTPS, SUV (T0), SUV2 (pos

19、t treatment)Lee201457PET-CTSUVmax, MTV, TLGRT-CTSUVmax (on nodes), stage, GTVHyun2014309PET-CTMTV, TLG, SUVmaxRT-CTMTV, TLG, PSZhang201146PET-CTSUVmaxRT-CTSUVmaxSUV：标准摄取值； MTV：肿瘤代谢体积； TLG：病变糖酵解总量； GTV：大体肿瘤体积代谢指标对III期NSCLC预后的影响病例数设备代谢指标治疗关于生物标记物的文献浩如烟海2006年对Medline的一次搜索得到了以下结果：2002年有742篇文献发表2004年有904

20、篇2006年前4个月有218篇发表就此推断，过去十年有约5000篇相关文献发表涉及到超过200种不同的生物标志物，而且还在增加生物标记物对NSCLC预后的影响关于生物标记物的文献浩如烟海生物标记物对NSCLC预后的影响对于疫组化相关预后因素评估的建议 (1)Zhu et al J Clin Pathol, 2006辨别： 1.抗体种类和检测方法 2.细胞表达定位 3.肿瘤细胞相比正常细胞的表达差异研究标志物的预后作用选用的标本来源于单中心抗体和稀释液的来源技术细节样本类型表达差异的形式评分系统的详细内容生存分析中时序检验的临界值和校正值生存评价指标的类型（无病生存或者总生存）单因素和多因素分析

21、的危险比，95%置信区间，P值KM曲线研究中应包含的数据建议样本量项目研究期别对于疫组化相关预后因素评估的建议 (1)Zhu et al Zhu et al J Clin Pathol, 2006对于疫组化相关预后因素评估的建议 (2)II期研究（通过提供相关证据和要点认定某些标志物与预后相关）的Meta分析10项研究详细的入选和排除标准Meta分析的详细结果检测技术的效果，切入值潜在的出版偏倚危险比和统计意义的总体效力Zhu et al J Clin Pathol, 2006对生物标志物研究数目结果Huncharek, 1999K-RAS8RR 2.35 at 2 yearsHunchare

22、k, 2000P53 Gene 8RR 1.52Mitsudomi, 2000p5343p 0.05Choma, 2001Aneuploidy35OR 0.67 at 4 yearsSteels, 2001p5350HR 1.44Meert, 2002EGF-R11HR 1.14Delmotte, 2002VEGF18HR 1.48Meert, 2002MVC7-9HR 1.80-1.99Meert, 2003c-ERB220HR 1.55Martin, 2003Bcl-218HR 0.72Martin, 2004Ki-6716HR 1.56Mascaux, 2005K-RAS28HR 1.3

23、5Nakamura, 2005c-ERB220HR 1.32Nakamura, 2006EGF-R18HR 1.14Mascaux, 2006COX210HR 1.39Trivella, 2007MVC17HR 1.03Fan, 2008Survivin8HR 1.88Xu, 2014STAT3pSTAT317HR 0.71HR 0.67生物标志物研究数目结果Huncharek, 1999K-RAIII期NSCLC的Meta分析目前尚无相关数据III期NSCLC的Meta分析目前尚无相关数据Zhu et al J Clin Pathol, 2006对于疫组化相关预后因素评估的建议 (3)在II

24、I期临场试验中选用有限的肿瘤样本验证最佳候选标志物在III期随机化临床试验中将标志物作为分层因素前瞻性地检测标志物的作用所选研究对象与所有研究对象的人口学特征的对比情况生存分析中单因素和多因素分析结果Zhu et al J Clin Pathol, 2006对III期NSCLC生物标志物举例免疫组化（IHC）: 蛋白表达基因表达循环抗体III期NSCLC生物标志物举例免疫组化（IHC）: 蛋白表Berghmans et al, Ther Adv Med Oncol 2011多因素分析中作为独立预后因素的生物标志物所检测的生物标志物治疗病例数研究III期NSCLC预后因素评价的相关研究的总结CT：化疗； RT：放疗；CRT：放化疗； None：无相关因素Berghmans et al, Ther Adv M