血脂治疗及其进展20101024459727课件

1、脂质代谢紊乱及其治疗华山医院 山缨血脂检测及临床意义1. 总胆固醇（TC） TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和2. 甘油三酯（TG） 临床上所测定的TG是血浆中各脂蛋白所含TG的总和3. 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） LDL-C浓度基本能反映血液LDL总量，具有致AS作用4. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） HDL具有抗AS作用脂蛋白的大小（超速离心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直径 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)血脂异常分类血脂异常通常指血浆中总胆固醇和/或甘油三

2、酯升高,俗称高脂血症实际上高脂血症也泛指包括低HDL-C血症在内的各种血脂异常分类较为繁杂,归纳起来有四种血脂异常的临床分型分型TCTGHDL-CWHO表型高胆固醇血症a高甘油三酯血症、混合型高脂血症b、 、低高密度脂蛋白血症心肌梗死出血性脑卒中缺血性脑卒中赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272.王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁中国冠心病死亡人数估计 32%26%30%Moran, BMC Public Health 2008;8:394胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年 Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。19

3、07年 俄国病理学家Antischkow首次提出: 胆固醇与AS直接相关。Nikolai Nikolajewitsch Anitschkow1885-1964 “There is no atherosclerosis without cholesterol”1913 没有胆固醇就没有动脉粥样硬化 Cholesterol-Fed Rabbits 胆固醇喂养124天 然后饲料喂养101天胆固醇喂养106天 然后回到饲料喂养785天 (超过两年!) Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379404 7个国家男性TC水平和总死亡率的关系05101

4、520253035血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率 (%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995

5、;274:131136.中国：胆固醇水平与死亡率增加Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相对危险性平均 TC mmol/L

6、 (mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186) 3.53 (136)3.544.10 (137158)4.114.62 (159178)4.63 (179)基线 TC mmol/L (mg/dL)从1984年到1999年北京冠心病死亡增加的状况- 男性 女性 年龄 35-44 45-54 55-64 65-74 35-44 45-54 55-64 65-74 -死亡率(1/100000) 1984 6 31 114 376 1 16 66 226 1999 15 55

7、168 476 0 23 73 347% 增长 粗率 154% 76% 47% 27% 0 40% 10% 54% 调整后 111% 49% 23% 16% 0 40% 20% 20%- Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究10年冠心病死亡率 (死亡数/1000)血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠

8、心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662)204205-234235-264265-29429515020025030005040302010总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%血脂异常的检出20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG测定对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每半年至少测定一次血脂对于因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂继发性或原发性高脂血症继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引

9、起的血脂异常。糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症，其他疾病有肾功能衰竭、肝脏疾病等。某些药物如利尿剂、-受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高在排除了继发性高脂血症后, 即可诊断为原发性高脂血症血脂检查的重点对象冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者皮肤黄色瘤者家族性高脂血症者40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查我国人群的血脂合适水平TCmmol/LTCmg/dlLDL-Cmmol/LLDL-Cmg/dlHDL-Cmmol/LHDL-Cmg/dlTGmmol/LTGmg/dl合

10、适范围5.182003.371301.76150边缘升高5.18-6.19200-2393.37-4.14130-1591.76-2.26150-199升高6.192404.141601.55602.26200降低1.0440稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血冠脉介入及冠脉手术后患者有临床表现的冠脉以外动脉的粥样硬化 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降压药治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者冠心病及其等危症稳定型冠心病冠心病等危症极高危人群的定义缺血性心血管病合并: 急性冠脉综合征糖尿病心血管病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病)严重及未得到很好控制的危险

11、因素(特别是长期吸烟)代谢综合征的多重危险因素 (特别是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL, 伴有HDL-C20%为冠心病等危症*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压且其他危险因素数3低危低危高血压或其他危险因素数3低危中危高血压且其他危险因素数 1中危高危冠心病及其等危症*高危高危*血脂异常的治疗原则心血管危险因素血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标改善生活方式与药物治疗血脂异常与饮食和生活方式有密切关系饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施

12、。恰当的饮食和生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，且治疗费用少而且无副作用，应大力提倡在改善生活方式基础上，根据血脂异常的类型及其治疗需要达到的目的选择调脂药物治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。要素建议使LDL-C增加的营养素： 饱和脂肪酸* 膳食胆固醇总热量的7 200mg/日能够降低LDL-C的膳食成分 植物固醇 可溶性纤维素2克/日 1025克/日总热量调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加体力活动包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200k热量血脂异常者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)危险

13、等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险性5%TC240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危险性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C160(4.14)TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100

14、(2.59)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)调脂药物治疗 他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 其他: 普罗布考, -3脂肪酸血脂异常的药物治疗类别循证医学证据降脂疗效安全性他汀类冠心病死亡率和致残率明显降低(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS)，尤其是总死亡率显著降低(AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和I

15、DEAL)LDL-C明显HDL-CTG耐受性良好肝脏转氨酶升高肌病贝特类可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠脉事件(临床试验包括HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等证实)TG明显肌病(吉非罗齐)烟酸降低主要冠脉事件，并可能减少总死亡率(临床试验包括CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等证实) TGHDL-C 明显不良反应有：颜面潮红、高血糖、高尿酸、上消化道不适胆酸螯合剂N/ALDL-C不良反应有：胃肠不适，便秘胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)N/A与他汀合用：LDL-C明显HDL-C 明显 TG明显良好针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老

16、年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀15年循证历程：奠定了抗动脉粥样硬化基石地位2008JUPITER为

17、他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀类药物常用剂量和最大剂量国产血脂康：1.2g/日(含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀常用剂量（mg/日）10202010-20405-10最大剂量*（mg/日）808080 408020现有他汀降低 LDL-C 水平 30%-40% 所需剂量(标准剂量)*药物剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40

18、-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45* 估计LDL-C降低数据来自各药说明书大多数人对他汀类的耐受性良好，起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3%ALT/AST升高常呈一过性，多发生于用药初期，继续用药70%患者肝酶将自然恢复同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年他汀对肝脏的影响他汀类可引起肌肉有关的副作用，包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,0

19、00人年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为20%)LDL-C level100 -160 -130 -190 -Lower Risk 2 risk factorsModerately High Risk 2 risk factors(10-yr risk 10-20%)Target 160mg/dLTarget 130mg/dL70 -Target 100 mg/dLTNT & PROVE-ITor optional 70 mg/dLModerate Risk 2 risk factors(10-yr risk 10%)Target 130 mg/dLASCOTor optional 10

20、0 mg/dLCirculation. 2004;110:227-239 Patient who had established CVD combine with acute coronary syndromes or multiple risk factors (esp. diabetes) or severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking) or metabolic syndrome (high TG, low HDL-C)LIP-EM-06005LDL-C的降幅与心血管相对风险的减少Fabbri G

21、, Maggioni AP. Adv Ther. 2009;26(5):469-87HPS注：可定尚未在中国申请预防心血管事件的适应症ASCOTCARDS4-DASPENSPARCL4SWOSCOPSCARELIPIDPROSPERALERTLIPSAF/TEXJUPITERLDL-C降低(%)相对危险度降低 (%)0102030405060-50-40-30-20-100-60LDL-C100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulat

22、ion. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . CIMT：动脉粥样硬化进展的替代指标012345颈内动脉CIMT(mm)0.900.91-1.101.11-1.391.40-1.80 1.81心梗或卒中的相对风险比值比：4.22 95%CI: 3.025.91Bots ML, Grobbee DE.Cardi

23、ovasc Drugs Ther. 2002;16(4):341-51.ASAP研究：阿托伐他汀延缓颈动脉IMT的增厚Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357(9256):577-81.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d与基线相比:P=0.0001与基线相比:P=0.0005n=325名杂合子高胆固醇血症患者Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他

24、汀40mg治疗显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚时间 (年)颈动脉12个位置IMT的变化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展消退P=NS(瑞舒伐他汀与零斜率相比)安慰剂+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (瑞舒伐他汀与安慰剂相比)安慰剂; CIMT的变化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI)METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的

25、适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰剂 n=252主要 CIMT最大值 (所有12个部位) 次要 下列部位的CIMT最大值: CCA 颈动脉窦 ICA颈总动脉 CIMT 平均值 -0.01+0.02+0.010.00CIMT 变化情况, mm/y (95% CI)-0.0014* (-0.0041 0.0014)+0.0131(0.0087 0.0174)-0.0038*(-0.0064 -0.0013)+0.0084(0.0043 0.0124)-0.0040*(-0.0090 0

26、.0010)终点+0.0172(0.0094 0.0251)+0.0039*(-0.0009 0.0088)+0.0145(0.0068 0.0221)+0.0004*(-0.0011 0.0019)+0.0088(0.0064 0.0112)CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度; CCA=颈总动脉; ICA=颈内动脉* 瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P0.001; *瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P=0.02瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在

27、中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。2007 年 11 月 8 日 由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展REVERSAL研究：阿托伐他汀阻断高胆固醇血症患者动脉粥样硬化进展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80P0.02斑块体积变化 (TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dN=2

28、53普伐他汀40mg/dN=249降低LDL-C可有效延缓并阻断斑块进展斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样

29、硬化斑块的适应症Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.COSMOS：研究设计患者 (n200)2075 岁CHD, 等待行CAG/PCI未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L接受他汀治疗: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L访视:周:18 合格 0 0瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG脂质/hsCRPIV