食管癌放化疗面临的挑战与对策课件

1、 食管癌放化疗面临的挑战与对策 蚌医一附院放疗科 李多杰1发病率高死亡率高早诊率低生存率低2放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶区如何勾画？放疗最佳剂量？?3一、放化疗最佳受益人群？组别例数残留率复发率转移率年生存率年生存率单放 61 37 59 37 10 0同步 62 25 45 21 36 26 PP0.01P0.05P0.01 P0.001 P0.001RTOG8501实验123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%为鳞癌，随机分为两组单放64y放疗50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次452005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术3D-CRT35

2、%同步铂类化疗中位剂量64GY（50-74GY）5Y-OS 26.3%预后因素：GTV和病灶长度7Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area un

3、der thecurve of 2 mg per milliliter per minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.8CROSS研究10CROSS研究11CROSS研究12CROSS研究14Complete resection with no tumor within 1 mm of the resecti

4、on margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001)A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.15同步放化疗后达PET-CR者手

5、术和非手术预后相似17Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Association between clinical complete response andpathological complete response after preoperativechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定义为术前同步放化

6、疗后手术前内镜阴性+PET阴性 pathCR 术后病理阴性Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate

7、 of pathCR was significantly different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).18术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么基础研究能否找到标记19二、放疗最佳剂量？RTOG8501 50.4GY日本 60GY中国 教科书 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放疗）2011卫生部规范 50-50.4GY （同步）20Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of

8、50.4 Gy with Elective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本实验CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治疗相关死亡5.3%050.4GY21科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性22241. 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因2. 转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT3. 8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级以上毒副作用增加，患者依从性降

9、低4. 化疗药物对隐匿病灶的作用5. Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%-70%累及野照射产生背景252728Cancer Letters 357 (2015) 69742930淋巴结转移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 术后T3 N- N+31RTOG PF 同步2周期，辅助2周期日本9906 PF 同步2周期，如缓解+2周期，无效改挽救性手术国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术后化疗，腺癌推荐化疗鳞癌要不要化疗？四、辅助化疗需要吗？32四、辅助化疗需要吗？食管癌放疗失败模式局部复发约50-70%远处转移约2

10、0-40%复发+转移约10-30%33黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解2011年原发灶复发，放疗缓解2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡四、辅助化疗需要吗？34既往个体化医学存在哪些问题？35治疗不足？治疗过度？36放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶区如何勾画？放疗最佳剂量？放疗敏感性淋巴结转移能力血行转移能力对策37基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想 1.放疗敏感不易转移 放疗治愈 2.放疗敏感容易转移 远处转移失败 3.放疗不敏感不易转移 局部复发失败 4.放疗不敏感容易转移 局部复发

11、+远处转移38一、肿瘤分子分型研究概况二、食管癌分子分型研究现状三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的临床意义对策-食管癌分子分型与个体化治疗39一、肿瘤分子分型概况随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点（分子病理）40 肿瘤分子分型 (molecular classification) 这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究项目建议书。 通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息，

12、从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、肿瘤分子分型概况411999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、肿瘤分子分型概况42一、肿瘤分子分型概况43一、肿瘤分子分型概况44食管癌组织学诊断不足之处：不能反映食管癌细胞形态学异质性;不能有效的用于评估患者预后;不利于指导和选择治疗

13、方案缺少分子标记物支持和循证依据；45“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单46474849利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。二、食管癌分子分型现状50生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义，单因素、多因素分析显示has-mir-103/107可以作为食管

14、鳞癌诊断和预后的标志物。研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提高生存率的方法与组合物”，专利号200680019815.8二、食管癌分子分型现状51二、食管癌分子分型现状52染色体变异分子遗传学信息基因、蛋白表达基因突变基因甲基化遗传易感性线粒体异常血清标志物分子分型 个体化治疗及分子靶向药物研发三、食管癌分子分型方法53基础研究与临床应用脱节三、食管癌分子分型方法获得临床应用极少肿瘤死亡率未明显降低。54三、食管癌分子分型方法55转化医学概念三、食管癌分子分型方法56四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测57四、食管癌分

15、子分型意义1放疗敏感性预测58四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测59 日本学者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，结果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.7和65.9，显示突变型p53与ESCC化疗敏感性降低存在关联 Blanchard等同期化放疗治疗57例ESCC患者， 发现尽管患者血清P53抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显示高浓度血清P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子。 Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119四、食管癌分

16、子分型意义2放化疗疗效预测60 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+顺铂+ 氟尿嘧啶联合化疗治疗88例ESCC：其中37例为新辅助化疗，结果EGFR过表达与其病理完全缓解有关( P=0.004)；在51例单纯化疗者中，多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测因子李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完全缓解率57.7(15 /2 6), 而阴性者仅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李强，山东大学学 报( 医学版)2012

17、，50：96-99四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测61CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.CCR7 VEGF-C 3年淋巴结复发率 - - 22.2% + + 63.6% + - 57.1% - + 53.8%Ann Surg Oncol. 2012 ，19(11):3606-12. 2012 IF4.12四、食管癌分子分型意义3转移潜能预测62ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单