医学免疫学 第六讲移植免疫

1、移 植 免 疫 Transplantation Immunology 1一、移植基本概念二、同种异体器官移植排斥反应的机制三、移植排斥反应的类型四、移植排斥反应的防治原则五、移植排斥相关免疫学问题主 要 内 容2 移植的基本概念 以自体或异体的正常细胞、组织或器官，置换病变或丧失功能的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为器官（细胞、组织）移植。提供移植物的个体称作供者，接受移植物的个体称为受者。移植可分为：自体移植(autologous )同系移植(syngeneic )同种异基因（同种异体）移植 (allogeneic )异种移植(xenogeneic )3Nobe

2、l Prize in Physiology or Medicine 1960Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cellsGreat events in history of transplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫

3、应答Peter Brian Medawar4供者受者 移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥初次排斥A系小鼠A系小鼠C系小鼠B系小鼠B系小鼠B系小鼠皮肤 移植皮肤 移植皮肤 移植将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，710天后皮片移植物被排斥，称为初次排斥；若将已发生初次排斥的B系小鼠作为受者再次接受A系小鼠皮片，则34天后会发生迅速而强烈的排斥反应，此为再次排斥；若已发生初次排斥反应的受者接受C系小鼠皮肤移植，则遵循初次排斥规律。5供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥A系小鼠A系小鼠B系小鼠B系小鼠皮肤 移植皮肤移植T细胞将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，710天后发生初次排斥；将已发生初次排

4、斥小鼠的T细胞转移至正常B系小鼠，对该鼠进行初次A系皮片移植，则34天后会发生再次排斥。6 一、同种异体器官移植排斥反应的机制（一）同种异基因移植排斥反应的本质 本质：T细胞介导的免疫应答 主要由受者T细胞介导，与针对普通抗原的免疫应答具有相同的特征，即具有抗原特异性免疫记忆性7（二）同种移植排斥反应的抗原定义：引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容 性抗原分类 主要组织相容性抗原 次要组织相容性抗原 其他参与排斥反应的抗原8、主要组织相容性抗原引起同种异型移植排斥反应的主要抗原能引起强烈而迅速的排斥反应HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因DP DP DQ DR DQ DR A

5、C B A C B 遗传特征： 高度多态性910、次要组织相容性抗原引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢，强度较轻小鼠H-Y抗原， Y染色体编码HA-1HA-5等，常染色体编码11、其他参与排斥反应的抗原人类ABO血型抗原 ABO血型不符将导致超急性排斥反应某些组织特异性抗原移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝血管内皮细胞（VEC）特异性抗原12（三）同种异体抗原的识别机制 受者APC供者细胞被受者的APC摄取抗原加工与提呈受者Th细胞识别被自身APC所提呈的同种异型抗原肽（主要是MHC抗原） CTL Th CTL受者 T 细胞1. 同种异体移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异

6、型抗原的细胞免疫应答。13 同一般的抗原加工、提呈，供者移植物的脱落细胞经受者APC摄取、加工成抗原肽，与受者APC上的MHC分子结合成MHC-抗原肽（pMHC），提呈给受者T细胞识别。 只有供者来源的同种异体抗原（主要是MHC抗原）的抗原肽受者MHC分子复合物才能有效激活受者T细胞。间接识别（indirect recognition）14直接识别（direct recognition） 受者T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者MHC分子，并产生免疫应答。 CTL Th CTL受者 T 细胞供者APC（过客细胞）15 交叉识别(Cross recognition) 受者T细胞克隆正常情况

7、识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物同种异体移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物分子基础 两者决定簇可能很相似1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子16受者T细胞17直接识别和间接识别 直接识别引起的排斥反应有两个特点，一是反应速度快，二是反应强度大，是移植物早期急性排斥的主要机制。 间接识别引起的排斥反应发生较晚，在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的作用。直接与间接识别的比较 直接识别 间接识别APC来源供者受者排斥反应 强较弱被识别MHC分子未经加工 经加工排斥反应类型急性慢性免疫抑制剂敏感不敏感 18.体液免疫机制体液免疫在移植排斥反应中起一定作用超急性排斥反应中起

8、重要作用（预存抗体）激活补体调理作用ADCC在急性和慢性移植排斥反应中起次要作用19（四）同种异体移植排斥反应的效应机制细胞免疫应答效应（最主要）：Th1细胞；同种抗原特异性CTL；Th17细胞。体液免疫应答效应：固有免疫应答效应：移植物的损伤和功能丧失20（一）宿主抗移植物反应 (host versus graft reaction, HVGR) 宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥见于一般器官移植分为超急性、急性和慢性排斥反应 （二）移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction, GVHR )移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应主要

9、发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植二、同种异体移植排斥反应的类型及发生机制211.超急性排斥反应（hyperacute rejection） 发生于带血管移植物 发生于移植后几分钟几小时 由预存抗血型抗原抗体引起 以血管内凝血和出血为主要表现 病理损伤类型属III型超敏反应 不可逆、切除移植物22超急性排斥反应 O型受者(有Anti-A Ab) ，接受A型供者的KidneyAnti-A Abs在移植Kidney形成免疫复合物活化补体病理：中性粒细胞浸润血栓形成小血管纤维素样坏死232.急性排斥反应（acute rejection） 同种器官移植中最常见，可逆发生：1周3月发生机制：早期：IV型

10、TDTH ，晚期：T、B病理：组织间质水肿，淋巴细胞、单核、巨噬细胞浸润临床：体温升高，血WBC增加，移植物局部肿胀、疼痛对免疫抑制治疗敏感243.慢性排斥反应 发生于移植后三个月数年 由多种免疫及非免疫因素引起 急性排斥反应反复发作，渐进性进展，移植物功能减退 病变特征:组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞 增生，移植器官功能进行性丧失 对免疫抑制治疗不敏感25 由移植物中同种异型反应性淋巴细胞（T细胞）识别宿主同种异型组织抗原而发生的排斥反应，发生机制：受者、供者HLA相异；移植物有足够识别受者移植抗原的免疫活性细胞；受者免疫受抑制，无法清除移植物细胞（二）移植物抗宿主反应（GVHR）皮

11、肤26临床表现：急性：骨髓移植10-70天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱慢性：侵犯全身各系统其临床和病理特点为：宿主出现皮肤、肝脏等重要器官坏死，严重者可致命，一般难以逆转。27三、移植排斥反应防治原则1.选择组织型别相配的供者 2.移植物和受者的预处理3.使用免疫抑制剂4.移植后的免疫监测281.选择组织型别相配的供者 供受者间的ABO和Rh血型必须相同检测并排除受者体内的预存抗体HLA组织配型选择合适供者HLA-DR、HLA-A、HLA-B一般认为HLA类抗原的相配比HLA类抗原更为重要交叉配型混合淋巴细胞反应29混合淋巴细胞反应302. 移植物和受者预处理去除移植物中的过客细胞； 血浆置

12、换术去除针对血型抗原的抗体、受者脾脏切除、免疫抑制3. 免疫抑制药物的应用 抑制受者免疫系统、免疫功能，以保护移植物的存活。 副作用：往往引起受者免疫功能低下。糖皮质激素、环孢素A（cyclosporin A，CsA）、环磷酰胺、FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药。生物制剂：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。4. 移植后的免疫监视 31Immunosupression with drugs32四、器官移植相关的免疫学问题1.诱导同种移植耐受2.免疫豁免部位不易发生移植排斥反应3.造血干细胞移植331. 诱导免疫耐受微嵌合状态（microchimerism）同种实质器官

13、移植，互相嵌合状态受者体内可检测到供者细胞或遗传物质应用供者抗原主动诱导移植耐受抑制T细胞活化供者可溶性MHC分子（封闭同种反应性TCR）CTLA-4融合蛋白抗IL-2R单抗诱生和过继“耐受性DC或Treg阻断效应细胞向移植物局部浸润34Experimental cytokine-related therapeutic agents offer the prospect of selectively modulating the immune response(a) The anti-IL-2R monoclonal antibody binds to the cytokine recepto

14、r (IL-2R) on the cell surface, thereby preventing interaction of the cytokine with its receptor. (b) Conjugation of a toxin with a cytokine results in destruction of cells expressing the cytokine receptor.35Blocking co-simulatory signals inducing anergy36五、与移植免疫学相关的其他领域（一）异种移植 异种移植可解决供者器官不足的矛盾，但同样存在着类似于同种异型移植的排斥反应，而且人体存在抗异种动物的天然抗体以及应注意人畜共患病的发生。1. The Chimpanzee:Its DNA sequence differs from ours by only 2%2. The Baboon:Its organ