临床免疫学-超敏反应课件

1、超敏反应Hypersensitivity超敏反应Hypersensitivity2005年6月28日，WAO(世界变态反应组织)联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议，将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日.2005年6月28日，WAO(世界变态反应组织)联合各国变态吸入过敏原柳树/杨树/榆树艾蒿点青霉/分枝孢霉/烟曲霉/交链孢霉葎草豚草屋尘螨/粉尘螨屋尘猫毛狗上皮蟑螂吸入过敏原柳树/杨树/榆树艾蒿点青霉/分枝孢霉/葎草豚草屋尘食物过敏原鳕鱼/龙虾/扇贝鲑鱼/鲈鱼/鲤鱼羊肉虾蟹牛奶花生黄豆牛肉鸡蛋食物过敏原鳕鱼/龙虾/扇贝鲑鱼/鲈鱼/鲤鱼羊肉虾蟹牛奶花生黄临床免疫学-超敏反应课件

2、超敏反应 hypersensitivity变态反应 allergy 过敏症 anaphylaxis多次注射动物血清所引起的异常反应发生速度极快，在第二次接触抗原数分钟后出现反应机体在初次应答抗原后，再次接触相同抗原时免疫应答增强，导致组织损伤为主的特异性应答超敏反应 hypersensitivity变态反应 alle超敏反应 hypersensitivity变态反应 allergy 过敏症 anaphylaxis超敏反应 hypersensitivity变态反应 alle超敏反应的历史超敏反应（hypersensitivity）在1893年在临床上提出：机体再次接触白喉毒素导致的增强反应甚至死

3、亡过敏（Allergy）在1906年提出：被认为是过敏反应（allergic response）的结果 (from the Greekallosmeaning other“ andergonmeaning reactionEmil von BehringClemens von Pirquetos from Silverstein, AM. 1989. A History of Immunology. Academic Press, San Diego超敏反应的历史超敏反应（hypersensitivity）在免疫功能防御自稳监视免疫系统dangerousinnocuous免疫功能防御免疫系统d

4、angerousinnocuous半抗原 Haptens定义: 小分子物质，不能单独诱导T 细胞反应（无免疫原性） 能与自身蛋白紧密结合 结合后能产生新的抗原表位例如: 青霉素 能够诱发I IV 超敏反应半抗原 Haptens定义:超敏反应分类型超敏反应型超敏反应型超敏反应超敏反应超敏反应分类型超敏反应超敏反应的分类依据：曝光抗原后症状的发生时间-速发性或迟发型对机体免疫系统的损害原因-体液免疫或细胞免疫介导,and 超敏反应：主要是抗体介导的，可伴随补体参与其中超敏反应：细胞介导的超敏反应的分类依据：,and 超敏反应：主要是抗体Type I IgE MediatedClassic Alle

5、rgyType II IgG/IgM MediatedRBC lysisType III IgG MediatedImmune complexDiseaseType IV T cellDelayed Type HypersensitivityGell and Coombs classificationType I Type II Type III Type I型超敏反应型超敏反应美国一项依据皮肤试验的调查显示：大约40005000万人有过敏问题，其中3950万人患有季节性过敏性鼻炎;世界卫生组织（WHO）估计，全球约有1亿5千万人患有哮喘，其中50%以上的成人及至少80%的儿童患者均由过敏因素

6、诱发，每年有超过18万人死于哮喘.美国一项依据皮肤试验的调查显示：大约40005000万人有儿童/青少年哮喘发病率增高051015202530351992198219891975199219821994198919921982199219821991197919891966芬兰(Haahtela et al)瑞典(Aberg et al)日本(Nakagomi et al)苏格兰(Rona et al)英国(Omran et al)美国(NHIS)新西兰(Shaw et al)澳大利亚(Peat et al)Prevalence (%)儿童/青少年哮喘发病率增高0510152025303519

7、型超敏反应定义：由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与的过敏反应；特点：1.发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，多表现为功能的紊乱；2.参与的抗体为IgE和IgG4，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等；3.补体不直接参与其反应；4.有明显的个体差异和遗传倾向；5.可经血清被动转移。型超敏反应定义：由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应二次免疫应答（多种/持续的刺激）B细胞类型转换需要T细胞的辅助（ Th2细胞因子如CD40L 、IL-4 或 IL-13 ）个体针对外界抗原产生程度不同特应性个体（ ”Atopic” individu

8、als ）具有遗传倾向IgE 产生二次免疫应答（多种/持续的刺激）IgE 产生肥大细胞（Mast Cell）固有免疫细胞之一来源于造血干细胞，祖细胞时迁移至外周组织广泛分布于整个血管组织，尤其是皮下或皮肤内，以及接近血管、神经、平滑肌、分泌黏液的腺体和发囊部位释放介质：趋化剂，炎性活化剂，致痉剂具有APC功能，表达大量的IgE Fc 受体，释放过敏介质；具有弱吞噬功能肥大细胞（Mast Cell）固有免疫细胞之一嗜碱性粒细胞：同肥大细胞一样，其表面有大量的FcR，胞浆内有含多种生物活性介质的大量嗜碱性颗粒。当IgE与其FcR结合形成“桥联”后可导致细胞脱颗粒，释放出生物活性介质而引起过敏反应。

9、嗜酸性粒细胞：直接吞噬、破坏肥大细胞等脱出的颗粒；释放组胺酶灭活组胺；释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯；释放磷酯酶D灭活血小板活化引子，从而对型超敏反应有负反馈调节作用参与细胞嗜碱性粒细胞：嗜酸性粒细胞：参与细胞型超敏反应致敏阶段（Sensitization）抗原初次接触，低剂量，皮肤或呼吸道，IgE产生诱发阶段（Elicitation 、Re-exposure）再次接触，预产生的IgE（过敏原特异性的）诱发肥大细胞活化，释放介质效应阶段（Reactions）在数秒-分钟后发生，严重程度不一型超敏反应致敏阶段（Sensitization） 致敏阶段（Sensitization Response）浆细

10、胞产生IgE 抗体肥大细胞和循环嗜碱细胞膜上的FcRI招募结合IgE半衰期为 2 天，远低于IgG的21天 致敏阶段（Sensitization Resp早期阶段：IgE与抗原结合，释放预合成因子随后快速合成分泌花生四烯酸类因子Immediate组胺 (类胰蛋白酶，肝素)：平滑肌痉挛血管扩张，通透性增强腺体分泌感觉神经活化Minutes白三烯, 前列腺素：平滑肌痉挛血管扩张，通透性增强腺体分泌中性粒细胞趋化诱发阶段（ Elicitation 、Re-exposure ）早期阶段：ImmediateMinutes诱发阶段（ Eli细胞因子TNF： 招募炎性细胞IL-3, IL-5, GM-CSF

11、： 嗜酸性粒细胞产生IL-4, IL-13： 增强 Th2 反应后期阶段:抗原激发6h后，基因活化，释放新合成因子诱发阶段（ Elicitation 、Re-exposure ）细胞因子后期阶段:诱发阶段（ Elicitation 、Re结构: 2 结合 IgE 单体 信号传导 与IgG FcRs I &III受体聚集 IgE 结合多价抗原 活化 ITAM 磷酸化作用ITAMs含有保守酪氨酸C基序存在多种受体中（TCR, BCR, FcRs)Immunoreceptor 免疫受体Tyrosine-based 酪氨酸Activation 活化Motif 基序 ITAMsFcRI Signalin

12、g结构: 2Immunoreceptor 免疫受体FMast Cell DegranulationBeforeAfter肥大细胞释放介质Mast Cell DegranulationBeforeAInduction and effector mechanisms过敏原经皮肤表面进入APC加工提呈给Th细胞Th2产生细胞因子，刺激B细胞分泌特异性IgEIgE经FcR1受体结合肥大细胞再次接触过敏原肥大细胞中Ca2+流增加，释放预/新合成因子肥大细胞释放细胞因子IL和TNF等，加剧炎症导致临床效应Induction and effector mechaniI型超敏反应的基本过程I型超敏反应的基本过

13、程Immediate vs Late EffectsLate respond at 5 hoursImmediate response at 20 minutesImmediate vs Late EffectsLate 特异性皮炎蜂毒大米和鸡蛋 特异性皮炎蜂毒大米和鸡蛋Risk factors for allergic diseasesAtopyAge- commoner in children than adults Gender- commoner in boys than girlsFamily size- less common in large familiesReduced mi

14、crobial burden in developed countries Smoking- active and passiveHigh levels of antigen exposureDietary factorsRisk factors for allergic diseHeredity and environment in atopyFamily history and risk of allergyConcordance for atopic disease in twins遗传背景环境因素Heredity and environment in at 过敏原检查的方法1. 体内试

15、验（in vivo)2. 体外试验 (in vitro) 过敏原检查的方法1. 体内试验（in vivo)体内法点刺皮肤试验应该是我国的发展方向，应大力提倡皮内试验应是次要方法皮肤试验必须有阴性、阳性对照体内法点刺皮肤试验应该是我国的发展方向，应大力提倡体外诊断特异性IgE测定：只有IgE的检测才能认为是过敏原的体外诊断与IgE无关的检测不是检查过敏原的方法体外诊断特异性IgE测定： 预防原则：1.查明变应原并避免接触；2.特异性脱敏治疗：短期内进行小剂量、多次注射特异性变应原进行脱敏治疗；3.减敏疗法：采用多次、少量、长间隔（57天）皮下注射特异性必要性进行减敏治疗； 药物治疗：1.抑制活性

16、介质释放的药物：2.生物活性介质拮抗药：3.改善器官反应性的药物：4.某些调节免疫反应的中药防治原则 预防原则：防治原则型超敏反应型超敏反应II 型超敏反应定义：由IgG和IgM类抗体与靶细胞表面抗原结合后，通过募集和激活炎症细胞及补体系统所导致的细胞裂解和组织损伤为主的病理性免疫反应，又称为抗体依赖性的细胞毒超敏反应，溶细胞型或细胞毒型超敏反应。特点：抗体，补体， 巨噬细胞和NK细胞均参与其中靶细胞主要为血细胞和组织成分RBC being phagocytosed in fetal erythroblastosis1967 Science 158: coverII 型超敏反应定义：RBC b

17、eing phagocyto常见疾病1. 血型不合的输血反应2. 新生儿溶血症3. 自身免疫性溶血性贫血：因感染或药物引起4. 药物过敏性血小板减少症5. 链球菌感染后引起的肾炎6. 特殊的II型超敏反应抗体刺激型：如桥本氏甲状腺炎等常见疾病1. 血型不合的输血反应A and B carbohydrate antigensA and B carbohydrate规则抗体和不规则抗体规则抗体：ABO系统产生抗、抗是有规律的，Landsteiner规律：型抗，型抗，型抗，抗不规则抗体：除ABO 系统外，其他系统产生的抗体均不符合上述规律。正常人血液中一般没有不规则抗体，又称为意外抗体（unexpe

18、cted antibody）。规则抗体和不规则抗体规则抗体：ABO血型抗原和抗体特性ABO血型抗原和抗体特性红细胞血型检测红细胞血型检测Rh血型系统1940年，Landerstein和Wiener用恒河猴（rhesus）RBC免疫家兔或豚鼠，得到一种抗体，可与85%白种人红细胞发生反应。Rh系统有50个抗原，最复杂，重要性仅次于ABO血型。Rh血型系统遗传与发育规律：胎儿早期充分发育，脐带血/新生儿红细胞同成人。基因位于1chr，分别命名为RHD，RHCE，RHD编码D抗原，RHCE编码不同组合的CE抗原，ce，cE，Ce，CE。抗原的强弱次序 DECceRh血型系统遗传与发育规律：Rh血型系

19、统主要是抗原和血液细胞上的相应抗体结合引发组织细胞损伤靶细胞主要为血液细胞，白细胞，红细胞，血小板组织为肺基底膜和肾小球毛细血管基底膜异常抗原产生：同种异型抗原或抗体输入；感染；药物；免疫耐受机制破坏II 型超敏反应主要是抗原和血液细胞上的相应抗体结合引发组织细胞损伤II 型抗体依赖的细胞毒型超敏反应效应细胞具有Fc受体直接活化补体，介导细胞/组织损伤或经补体C3靶细胞，募集中性粒细胞，损伤组织/细胞IgG 或 IgM 经典补体激活途径通过FcR激活胞内信号，产生氧自由基，蛋白磷酸化产生花生四烯酸类因子，引起组织/细胞损伤抗体依赖的细胞毒型超敏反应效应细胞具有Fc受体IgG 或 I新生儿溶血症

20、的发生机制新生儿溶血症的发生机制 II型超敏反应中损伤机制正常抗感染反应：中性粒细胞粘附中性粒细胞吞噬溶酶体融合II型超敏反应：中性粒细胞粘附于基底膜中性粒细胞吞噬异常胞外酶释放 II型超敏反应中损伤机制正常抗感染反应：II型超敏反应：针对血细胞的药物诱导过敏反应药物吸附至红细胞表面，抗体结合，补体介导溶细胞作用药物和抗体形成免疫复合物，吸附至红细胞表面，补体介导溶细胞作用药物可能吸附至红细胞表面，打破免疫耐受机制，补体介导溶细胞作用针对血细胞的药物诱导过敏反应药物吸附至红细胞表面，抗体结合，检测红细胞同种抗体的经典方法，可用于检测新生儿溶血、溶血性输血反应、自身免疫性溶血性贫血：直接Coom

21、bs（direct antiglobulin test, DAT）间接Coombs（indirect antiglobulin test, IDAT）抗人球蛋白试验（Coombs test）检测红细胞同种抗体的经典方法，可用于检测新生儿溶血、溶血性输直接Coombs试验检查红细胞是否致敏：直接Coombs试验检查红细胞是否致敏：间接Coombs试验检测血清中不完全抗体：间接Coombs试验检测血清中不完全抗体：间接Coombs试验间接Coombs试验型超敏反应型超敏反应型超敏反应定义：可溶性抗原与相应IgG、IgM类抗体结合形成可溶性复合物，沉积于全身或局部血管的基底膜，激活补体系统，吸引白细

22、胞和血小板聚集，导致在复合物沉积部位出现一系列的炎症反应。特点：受累组织包括肾小球基底膜，血管壁，皮肤及滑膜充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎性反应和组织损伤常见病如初次接受一种动物抗血清治疗12周后出现的反应、链球菌感染后的肾小球肾炎、过敏性休克样反应等疾病。型超敏反应定义：免疫复合物（immune complex）形成Increasing AntigenImmune ComplexAntigenPt. Serum免疫复合物（immune complex）形成IncreasIII型超敏反应的发生机制III型超敏反应的发生机制血管壁免疫复合物沉积抗原抗体形成中等大小复合物：激活补体C

23、3a和C5a,刺激嗜碱性细胞 释放血管活性物质直接活化血小板，释放血管活性物导致血管通透性增加免疫复合物沉积在血管壁：血小板聚集，微血栓形成补体活化，招募中性粒细胞，释放溶酶体酶巨噬细胞吞噬后释放IL-1，加重炎症反应加剧更多IC沉积于血管壁血管壁免疫复合物沉积抗原抗体形成中等大小复合物：免疫复合物沉The appearance of the skin test皮肤试验临床表现：型超敏反应：15min，直径5-7mm，边界清晰肿块超敏反应： 5-12h，150mm，arthus reaction，边界不清The appearance of the skin tesThe Arthus Reac

24、tion 发热虚弱皮疹水肿红斑关节炎肾小球性肾炎抗原抗体形成免疫复合物激活补体，肥大细胞脱颗粒，招募中性粒细胞释放血管活性物质激活血小板，释放血管活性物质活化巨噬细胞释放TNF和IL-1血清病The Arthus Reaction 发热抗原抗体形成免疫 免疫复合性肾小球肾炎 内毒素注入体内，增强血管通透性诱导细胞损伤，释放DNA，肾小球基底膜沉积 可刺激B细胞活化，产生自身抗体如抗DNA和抗IgG抗体，DNA-抗DNA形成免疫复合物沉积在GBM RF与DNA-抗DNA复合物结合沉积免疫复合物：大的免疫复合物沉积在GBM小的免疫复合物穿过基底膜沉积在肾小球上皮侧 免疫复合性肾小球肾炎 内毒素注入

25、体内，增强血管通透性免疫DetectionDetection放射免疫法检测免疫复合物C1q放射免疫测定法将同位素标记的C1q与被检血清作用，用聚乙二醇沉淀免疫复合物与标记C1q的结合物通过测定沉淀物中的放射强度，计算与对照的放射强度之比，作为免疫复合物的相对含量。放射免疫法检测免疫复合物C1q放射免疫测定法型超敏反应型超敏反应型超敏反应特点：由特异性致敏T细胞与相应致敏原作用而引起的以单个核细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）浸润和细胞变性坏死为主要特征，最终效应细胞为单核吞噬细胞，其发生较慢（一般在抗原刺激后2472h发生），与抗体和补体无关，又称为迟发型超敏反应（delayed type hyper

26、sensitivity，DTH）。 发生机制：与常规的细胞免疫应答的过程和机制一样。常见病：如胞内寄生菌引起的感染、接触性皮炎、器官抑制排斥反应和某些自身免疫病等。型超敏反应特点：为连续的过程：识别相：CD4T和CD8T识别外来蛋白质抗原激活相：T细胞分泌细胞因子(IL-2 IFN,TNF和LT)，进行增殖效应相： 炎症和消退week(s) onsetday(s) onset型超敏反应为连续的过程：week(s) onsetday(s) onsSensitization phase致敏阶段：半抗原与载体蛋白结合朗格汉斯细胞内化迁移至淋巴结的副皮质区提呈给CD4+T细胞-Th1细胞分化增殖Sen

27、sitization phase致敏阶段： Clinical appearanceA borderline leprosy reaction 麻风反应Patch-test of contact hypersensitivity 接触性皮炎 皮肤试验 Clinical appearanceA borderliGranuloma Formation（肉芽肿形成）- Caused by a prolonged DTH response定义:由巨噬细胞及其演化的细胞局限性浸润和增生所形成的境界清楚的结节状病灶。参与细胞:主要是巨噬细胞和上皮样细胞,伴随或不伴随其他炎症细胞特征：该结节中央为干酪样坏死，

28、周围伴有增生的上皮样细胞和朗汉斯多核巨细胞，并伴有淋巴细胞和成纤维细胞围绕。结核性肉芽肿Granuloma Formation（肉芽肿形成）- CContact Dermatitis（接触性皮炎） 半抗原：甲醛，三硝基苯酚，镍，松节油，洗涤剂，毒藤，毒栎，化妆品/染发剂中活性剂Contact Dermatitis（接触性皮炎） 半抗原The appearance of the skin test皮肤试验临床表现：型超敏反应：15min，直径5-7mm，边界清晰肿块超敏反应： 5-12h，150mm，arthus reaction，边界不清超敏反应： 24-48h，5mm，红肿The appea

29、rance of the skin tesDrug reactions can be any Type of Hypersensitivity Drug reactions can be any TypeComparison of four types of hypersensitivityType IType IIType IIIType IVIntroductionAntibody-mediatedAntibody-mediatedAntibody mediatedCell-mediatedOnsetImmediateImmediateImmediateDelayedAntigenSolu

30、ble antigenCell-associated antigen, matrix- associated antigenSoluble antigenSoluble antigen, cell associated antigenImmune reactantIgEIgG, IgMIgGThl cells, Th2 cells,cytotoxic T cellsEffector cellsMast cells, basophilsPhagocytes, natural killer cellsPhagocytes, natural killer cellsCD4+T cells, CD8+

31、T cells, macrophages,eosinophilsPrimary mediatorsVasoactive aminesComplement,membrane attack complexAntigen-antibody-complement complexIFN-y, IL-4, IL-5,IL-12, Comparison of four types of hySecondary mediatorsLeukotrienes, prostaglandin D2,platelet-activatingfactor, cytokinesLysosomal enzymes,perfor

32、inLysosomal enzymesLymphokines,chemokines, cytokines,cytotoxinsPhysiologic effectsIncreased vascular permeability,vasodilation,bronchial spasm,mucous secretionAntibody/complement mediated lysis, or antibody dependent cell- mediated cytotoxicityImmune-complex-mediated injury: immune complex depositio

33、n, lysosomal enzyme release and tissue injuryEdema, infiltration by lymphocytes and macrophages at local site, erythema,indurationExample of hypersensitivity reactionSystemic anaphylaxis, asthma, allergicrhinitisDrug allergy,Goodpasturessyndrome, RhincompatibilitySerum sickness, Arthus reactionConta

34、ct ermatitis,chronic asthma, chronic allergic rhinitis, tuberculin reactionType IType IIType IIIType IVSecondary mediatorsLeukotrieneCommon allergic diseasesAnaphylaxis （过敏症） Urticaria （荨麻疹） Serum sickness （血清病）Contact dermatitis（接触性皮炎）Category of hypersensitivity Type I Type I Type III Type IVOnset

35、 Immediate ImmediateBetween the 5th and 14th day 1 day to 2 daysCause of reactionInjection of antigen or drug, bee stingImmunologic sensitization physical or chemical substancesInjection of a relatively large, single dose of serum (e.g., antitoxin)Sensitization by topical drugs, cosmetics, other con

36、tact chemicalsSymptoms and signsEmbarrassed respiration due to laryngeal and bronchial constriction and shock associated with decreased blood pressure Localized elevated edematous, erythematous, and itching wheals with a pale center encircled by a red flareSystemic vasculitis, glornerulonephritis, arthritis,fever, lymphadenopathy, urticariaRash, eczema