04-冻干工艺培训教材第二章、真空冷冻干燥原理

1、冷冻干燥技术第二章 冷冻干燥基础理论PAGE 32PAGE 31冷冻干燥基础理论第一节 冷冻干燥的原理一、冻干的的概念、目目的及应应用冷冻干燥就就是把含含有大量量水分的的物质，预预先进行行降温冻冻结成固固体。然然后在真真空的条条件下使使水蒸汽汽直接从从固体中中升华出出来，而而物质本本身留在在冻结的的冰架子子中，从从而使得得干燥制制品不失失原有的的固体骨骨架结构构，保持持物料原原有的形形态,且且制品复复水性极极好。利用冷冻干干燥目的的是为了了贮存潮潮湿的物物质，通通常是含含有微生生物组织织的水溶溶液，或或不含微微生物组组织的水水溶液。产产品在冻冻结之后后置于一一个低水水气压下下，这时时包含冰冰的

2、升华华，直接接由固态态在不发发生熔化化的情况况下变成成汽态。与与其他干干燥方式式相比避避免了化化学、物物理和酶酶的变化化，从而而确保了了制品物物性在保保存时不不易改变变。实际际需要的的低水汽汽压是靠靠真空的的状况下下达到的的。真空冷冻干干燥技术术主要应应用于：热稳定性差差的生物物制品，生生化类制制品，血血液制品品，基因因工程类类制品等等药物冻冻干；为保持生物物组织结结构和活活性，外外科手术术用的皮皮层、骨骨骼、角角膜、心心瓣膜等等生物组组织的处处理；以保持食物物色、香香、味和和营养成成分以及及能迅速速复水的的咖啡、调调料、肉肉类、海海产品、果果蔬的冻冻干；在微胶囊制制备、药药品控释释材料等等方

3、面的的应用。以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；超微细粉末末功能材材料如：光导纤纤维、超超导材料料、微波波介质材材料、磁磁粉以及及能加速速反应工工程的催催化剂的的处理等等。二、冷冻干干燥的原原理及优优点1、 水的的状态平平衡图物质有固、液液、汽三三态，物物质的状状态与其其温度和和压力有有关。图图1-11示出水水（H22O）的的状态平平衡图。图图中OAA、OBB、OCC三条曲曲线分别别表示冰冰和水、水水和水蒸蒸汽、冰冰和水蒸蒸汽两相相共存时时其压力力和温度度之间的的关系。分分别称为为溶化线线、沸腾腾线和升升华线。此此三条曲曲线将图图面分为为、三个区区域，分分别称为

4、为固相区区、液相相区和气气相区。箭箭头1、22、3分分别表示示冰溶化化成水，水水汽化成成水蒸汽汽和冰升升华成水水蒸汽的的过程。曲曲线OBB的顶端端有一点点K，其其温度为为3744，称为为临界点点。若水水蒸汽的的温度高高于其临临界温度度3744时，无无论怎样样加大压压力，水水蒸汽也也不能变变成水。三三曲线的的交点OO，为固固、液、汽汽三相其其存的状状态，称称为三相相点，其其温度为为0.001，压力力为6110Paa。在三三相点以以下，不不存在液液相。若若将冰面面的压力力保持低低于6110Paa，且给给冰加热热，冰就就会不经经液相直直接变成成汽相，这这一过程程称为升升华。 图2-1水水的三相相平衡

5、图图 真空冷冻冻干燥是是先将湿湿料冻结结到共晶晶点温度度以下,使水分分变成固固态的冰冰,然后后在较高高的真空空度下,使冰直直接升华华为水蒸蒸气,再再用真空空系统中中的水汽汽凝结器器将水蒸蒸气冷凝凝,从而而获得干干燥制品品的技术术。干燥燥过程是是水的物物态变化化和移动动的过程程。这种种变化和和移动发发生在低低温低压压下。因因此，真真空冷冻冻干燥的的基本原原理就是是低温低低压下传传质传热热的机理理。2、 冷冻冻干燥的的优点冷冻干燥与与常规的的晒干、烘烘干、煮煮干、喷喷雾干燥燥及真空空干燥相相比，有有许多突突出的优优点：冷冻干燥在在低温下下进行，因因此在对对于许多多热敏性性的物质质特别适适用。如如蛋

6、白质质、微生生物之类类，不会会发生变变性或失失去生物物活力。在冻干过程程中，微微生物的的生长和和酶的作作用无法法进行。因因此能保保持原来来的性状状。在低温下干干燥时，物物质中的的一些挥挥发性成成份和受受热变性性的营养养成分损损失很小小，适合合一些化化学制品品、药品品和食品品的干燥燥。由于在冻结结的状态态下进行行干燥，因因此制品品的体积积、形状状几乎不不变，保保持了原原来的结结构，不不会发生生浓缩现现象。干干燥后的的物质疏疏松多孔孔，呈海海绵状，加加水后溶溶解迅速速而完全全，几乎乎立即恢恢复原来来的性状状。在真空下进进行干燥燥，物料料处于高高度缺氧氧状态下下，容易易氧化的的物质得得到了保保护。干

7、燥能排除除95-99%以上的的水份，使使干燥后后产品能能长期保保存而不不变质。第二节 冷冻干干燥的一一般过程程需要冻干的的物品需需配制成成一定浓浓度的液液体，为为了能保保证干燥燥后有一一定的形形状，一一般冻干干产品应应配制成成含固体体物质浓浓度在44%225%之之间的稀稀溶液，以以浓度为为10%155%最佳佳。这种溶液中中的水，大大部分是是以分子子的形式式存在于于溶液中中的自由由水；少少部分是是以分子子吸附在在固体物物质晶格格间隙中中或以氢氢键方式式结合在在一些极极性基团团上的结结合水。固固定于生生物体和和细胞中中的水，大大部分是是可以冻冻结和升升华的自自由水，还还有一部部分不能能冻结、很很难

8、除去去的结合合水。冻冻干就是是在低温温、真空空环境中中除却物物质中的的自由水水和一部部分的吸吸附于固固体晶格格间隙中中的结合合水。因因此，冷冷冻干燥燥过程一一般分三三步进行行，即预预冻结、升升华干燥燥（或称称第一阶阶段干燥燥）、解解析干燥燥（或称称第二阶阶段干燥燥）。一、预冻结结预冻就是将将溶液中中的自由由水固化化，赋予予干后产产品与干干燥前相相同的形形态，防防止抽空空干燥时时起泡、浓浓缩和溶溶质移动动等不可可逆变化化发生，尽尽量减少少由温度度引起的的物质可可溶性减减少和生生命特性性的变化化。1、 预冻冻的方法法溶液的预冻冻方法有有两种：冻干箱箱内预冻冻法和箱箱外预冻冻法。箱内预冻法法是直接接

9、把产品品放置在在冻干机机内的多多层搁板板上，由由冻干机机的冷冻冻机来进进行冷冻冻，大量量的小瓶瓶和安瓶瓶进行冻冻干时为为了进箱箱和出箱箱方便，一一般把小小瓶或安安瓶分放放在若干干金属盘盘内，再再装进箱箱子，为为了改善善热传递递。有些些金属盘盘制成可可抽活底底式，进进箱时把把底抽走走，让小小瓶直接接与冻干干箱的金金属板接接触；对对于不可可抽底的的盘子，要要求盘底底平整，以以获得产产品的均均一性。采采用旋冻冻法的大大血浆瓶瓶要事先先冻好后后加上导导热用的的金属架架后再进进箱进行行冷冻。箱外预冻法法有二种种方法。有有些小型型冻干机机没有进进行预冻冻产品的的装置，只只能利用用低温冰冰箱或酒酒精加干干冰

10、来进进行预冻冻。另一一种是专专用的旋旋冻器，它它可把大大瓶的产产品边旋旋转边冷冷冻成壳壳状结构构，然后后再进入入冻干箱箱内。图2-2旋旋转型冷冷冻还有一种特特殊的离离心式预预冻法，离离心式冻冻干机就就采用此此法。利利用在真真空下液液体迅速速蒸发，吸吸收本身身的热量量而冻结结。旋转转的离心心力防止止产品的的气体逸逸出，使使产品能能“平静地地”冻结成成一定的的形状。转转速一般般为8000转/分左右右。 图图23 靠离心心或旋转转液体形形成楔状状或壳状状2、 预冻冻的过程程：水溶液温度度降到一一定时，根根据溶液液共晶浓浓度，浓浓度淡溶溶液里开开始结冰冰，这个个温度就就叫结冰冰点。一一般来说说结冰点点

11、受浓度度的支配配与浓度度一起下下降。溶溶液温度度低于结结冰点时时，溶液液中的一一部分会会结晶析析出，剩剩下的溶溶液浓度度将会上上升，就就这样结结冰点下下降，接接着继续续冷却，冰冰结晶随随着冷却却而增加加，剩下下的溶液液浓度随随之而增增大。可可是温度度降到某某一点时时剩下的的溶液就就全部冻冻结，这这时的冻冻结物里里混杂着着冰晶体体，这时时的温度度就是共共晶点。 溶液需过冷冷到冰点点以后，其其内产生生晶核以以后，自自由水才才会开始始以冰的的形式结结晶，同同时放出出结晶热热使其温温度上升升到冰点点，随着着晶体的的生长，溶溶液浓度度的增加加，当浓浓度达到到共晶浓浓度，温温度下降降到共晶晶点以下下时，溶

12、溶液就会会全部冻冻结。溶液结晶的的晶粒数数量和大大小除了了与溶液液本身的的性质有有关以外外，还与与晶核生生成速率率和晶体体生长速速率有关关。而晶晶核生成成速率和和晶体生生长速率率这两个个因素又又是随温温度和压压强的变变化而变变化的，因因此，我我们可以以通过控控制温度度和压强强来控制制溶液结结晶的晶晶粒数量量和大小小。一般般来说，冷冷却速度度越快，过过冷温度度越低，所所形成的的晶核数数量越多多，晶体体来不及及生长就就被冻结结，此时时所形成成的晶粒粒数量越越多，晶晶粒越细细；反之之晶粒数数量越少少，晶粒粒越大。晶体的形状状也与冻冻结温度度有关。在在0oC附近近开始冻冻结时，冰冰晶呈六六角对称称形，

13、在在六个主主轴方向向向前生生长，同同时，还还会出现现若干副副轴，所所有冰晶晶连接起起来，在在溶液中中形成一一个网络络结构。随随着过冷冷度的增增加，冰冰晶将逐逐渐丧失失容量辨辨认的六六角对称称形式，加加之成核核数多，冻冻结速度度快,可可能形成成一种不不规则的的树枝型型，它们们有任意意数目的的轴向柱柱状体，而而不象六六方晶型型那样只只有六条条。图2-4冷冷冻干燥燥碎片，表表示冰升升华后空空隙（无无比例） 生物体液（如如血液血血浆、肌肌肉浆液液、玻璃璃体液等等）结冰冰形成的的结晶单单元，往往往与单单一成分分的水溶溶液形成成的冰晶晶类型相相似。结结晶类型型主要取取决于冷冷却速度度和体液液浓度，例例如血

14、浆浆、肌肉肉浆液等等在正常常浓度下下结冰时时，在较较高零下下温度、慢慢冷却速速度下形形成六方方结晶单单元，快快速冷却却至低温温时形成成不规则则树枝状状晶体。细胞悬浮液液（如红红血球、白白血球、精精子、细细菌等悬悬浮于蒸蒸馏水、血血浆或其其他悬浮浮介质中中），在在高零下下温度缓缓慢结冰冰时，悬悬浮液中中大量的的冰生长长，将细细胞挤在在两冰柱柱之间的的狭窄管管道中，管管道内的的悬浮介介质因水水析出结结冰而溶溶质浓缩缩，细胞胞内的水水通过细细胞膜渗渗透出细细胞，又又造成细细胞内溶溶质的浓浓缩。与与此同时时，胞外外冰的生生长，还还将迫使使细胞物物质体积积缩小、变变形。但但此时细细胞内不不结冰。当当在低

15、温温下快速速结冰时时，则细细胞内将将形成胞胞内冰。冰冰的大小小、形状状和分布布与冷却却速度、保保护剂的的存在与与否、保保护剂的的性质以以及细胞胞内水的的含量有有关，一一般说来来，冷却却速度越越快、温温度越低低，细胞胞内形成成的冰越越多。悬悬浮液中中添加非非渗透性性保护剂剂，可以以使快速速结冰时时细胞内内形成的的冰数目目减少。 溶液结晶的的形式对对冻干速速率有直直接的影影响。冰冰晶升华华后留下下的空隙隙是后续续冰晶升升华时水水蒸气的的逸出通通道，大大而连续续的六方方晶体升升华后形形成的空空隙通道道大，水水蒸汽逸逸出的阻阻力小，因因而制品品干燥速速度快，反反之树枝枝形和不不连续的的球状冰冰晶通道道

16、小或不不连续，水水蒸汽靠靠扩散或或渗透才才能逸出出，因而而干燥速速度慢。因因此仅从从干燥速速率来考考虑，慢慢冻为好好。此外，冻结结的速率率还与冻冻结设备备的种类类、能力力和传热热介质等等有关。预冻会对细细胞和生生命产生生一定的的破坏作作用，其其机理是是非常复复杂的，一一般认为为，预冻冻过程中中水结冰冰所产生生的机械械效应和和溶质效效应是引引起生化化药品在在冻干过过程中失失活或变变性的重重要因素素。机械械效应是是指水结结冰时体体积增大大，致使使活性物物质活性性部位中中一些弱弱分子力力键受到到破坏，从从而使活活性损失失；溶质质效应是是指水结结冰以后后引起溶溶质浓度度上升以以及由于于各种溶溶质在各各

17、种温度度条件下下溶解度度变化不不一致引引起pHH值的变变化，导导致活性性物质所所处的环环境发生生变化而而造成失失活或变变性。对对这种现现象可采采用下列列措施解解决： = 1 * GB3 预冻采采用速冻冻法，先先将搁板板温度降降至445OC，再再放入产产品急速速冷冻，形形成细微微冰晶，使使其来不不及产生生机械效效应。 = 2 * GB3 选用缓缓冲剂时时要选用用溶解度度相当的的缓冲配配对盐。 = 3 * GB3 加入产品保护剂。升华阶段时时间的长长短与下下列因素素有关： 产品品的品种种：共熔熔点温度度较高的的产品容容易干燥燥，升华华的时间间短些； 每瓶瓶内的装装量（正正常的干干燥速率率大约为为1

18、mmm/h）、总总装量、玻玻璃容器器的形状状、规格格； 升华华时提供供的热量量； 冻干干机本身身的性能能。二、升华干干燥（第第一阶段段干燥）升华干燥也也称为第第一阶段段干燥。将将冻结后后的产品品置于密密封的真真空容器器中加热热，其冰冰晶就会会升华成成水蒸汽汽逸出而而使产品品脱水干干燥。干干燥是从从外表面面开始逐逐步向内内推移的的，冰晶晶升华后后残留下下的空隙隙变成尔尔后升华华水蒸汽汽的逸出出通道。已已干燥层层和冻结结部分的的分界面面称为升升华界面面。在生生物制品品干燥中中，升华华界面约约为每小小时1mmm的速速度向下下推进。当当全部冰冰晶除去去时，第第一阶段段干燥就就完成了了，此时时约除去去全

19、部水水分的990%左左右。产品在升华华干燥时时要吸收收热量，一一克冰全全部变成成水蒸汽汽大约需需要吸收收6700卡左右右的热量量。因此此升华阶阶段必须须对产品品进行加加热。当当冻干箱箱内的真真空度降降至100Pa（可可根据制制品要求求而定）以以下，就就可以开开始给制制品加热热，为产产品升华华提供能能量，且且冻干箱箱内的真真空度应应控制在在10-30PPa之间间最有利利于热量量的传递递，利于于升华的的进行。第一阶段升升华干燥燥是冷冻冻干燥的的关键阶阶段，大大部分的的水在这这一阶段段被升华华。若控控制不好好，会直直接影响响产品的的外观质质量和冻冻干时间间。若搁搁板的温温度过高高，搁板板向产品品提供

20、的的热量大大于水分分升华所所吸收的的热量，则则产品温温度持续续上升，当当产品温温度超过过其共熔熔点时，则则产生喷喷瓶或瓶瓶底变空空的现象象，影响响产品的的外观质质量。赋赋形剂的的选择和和用量对对冻干生生化药品品的外观观影响很很大。由由于各个个产品的的性质不不相同、配配方各不不同、离离子浓度度各不相相同，对对赋形剂剂选择和和用量要要求各不不一样，若若控制不不好，冻冻干后的的产品外外观成为为不易溶溶解的蜂蜂窝状或或粉状，而而不能成成为结构构疏松、易易于溶解解的网状状结构，影影响药品品的外观观质量。但但由于产产品升华华时，升升华面不不是固定定的。而而是在不不断的变变化，并并且随着着升华的的进行，冻冻

21、结产品品越来越越少。因因此造成成对产品品温度测测量的困困难，利利用温度度计来测测量均会会有一定定的误差差。可以以利用气气压测量量法来确确定升华华时产品品的温度度，把冻冻干箱和和冷凝器器之间的的阀门迅迅速地关关闭12秒的时时间（切切不可太太长）。然然后又迅迅速打开开，在关关闭的瞬瞬间观察察冻干箱箱内的压压强升高高情况，计计下压强强升高到到某一点点的最高高数值。从从冰的不不同温度度的饱和和蒸汽压压曲线或或表上可可以查出出相应数数值，这这个温度度值就是是升华时时产品的的温度。产产品的温温度也能能通过对对升华产产品的电电阻的测测量来推推断。如如果测得得产品的的电阻大大于共熔熔点时的的电阻数数值，则则说

22、明产产品的温温度低于于共熔点点的温度度；如果果测得的的电阻接接近共熔熔点时的的电阻数数值，则则说明产产品温度度已接近近或达到到共熔点点的温度度。第一阶段干干燥结束束可以通通过以下下现象判判断：干燥层和冻冻结层的的交界面面到达瓶瓶底并消消失。产品温度上上升到接接近产品品共溶点点的温度度。冻干箱的压压力和冷冷凝器的的压力接接近，且且两者间间压力差差维持不不变当关闭干燥燥室与冷冷凝器之之间的阀阀门时，压压强上升升速率与与渗漏相相压器近近（需要要预先检检查渗漏漏的速率率）。当在多歧管管上干燥燥时，容容器表面面上的冰冰或水珠珠消失，其其温度达达到环境境温度。通常在此基基础上还还要延长长30分分钟到11小

23、时的的时间再再转到第第二步干干燥，以以保证没没有残留留的冰。三、解析干干燥（第第二阶段段干燥）解析干燥也也称第二二阶段干干燥。在在第一阶阶段干燥燥结束后后，产品品内还存存在100%左右右的水分分吸附在在干燥物物质的毛毛细管壁壁和极性性基团上上，这一一部分的的水是未未被冻结结的。当当它们达达到一定定含量，就就为微生生物的生生长繁殖殖和某些些化学反反应提供供了条件件。实验验证明：即使是是单分子子层吸附附以下的的低含水水量，也也可以成成为某些些化合物物的溶液液，产生生与水溶溶液相同同的移动动性和反反应性。因因此为了了改善产产品的贮贮存稳定定性，延延长其保保存期，需需要除去去这些水水分。这这就是解解析

24、干燥燥的目的的。 由于这一部部分水分分是通过过范德华华力、氢氢键等弱弱分子力力吸附在在药品上上的结合合水，因因此要除除去这部部分水，需需要克服服分子间间的力，需需要更多多的能量量。此时时可以把把制品温温度加热热到其允允许的最最高温度度以下（产产品的允允许温度度视产品品的品种种而定，一一般为225-40左右。病病毒性产产品为225，细菌菌性产品品为300，血清清、抗菌菌素等可可高达440），维维持一定定的时间间（由制制品特点点而定），使使残余水水分含量量达到预预定值，整整个冻干干过程结结束。如果制品共共晶点较较高，系系统的真真空度也也能保持持良好，凝凝结器的的制冷能能力充裕裕，则也也可采用用一定

25、的的升温速速度，将将搁板温温度升高高至允许许的最高高温度，直直至冻干干结束，但但也需保保证制品品在大量量升华时时的温度度不得超超过共晶晶点。在解析干燥燥阶段由由于产品品内逸出出水份的的减少，冷冷凝器温温度的下下降又引引起系统统内水蒸蒸气压力力的下降降，这样样往往使使冻干箱箱的总压压力下降降到低于于10PPa，这就就使冻干干箱内对对流的热热传递几几乎消失失。为了了改进冻冻干箱传传热，使使产品温温度较快快地达到到最高允允许温度度，以缩缩短解析析干燥阶阶段时间间，要对对冻干箱箱内的压压强进行行控制，控控制的压压强范围围在155300Pa之间。产品温度到到达许可可温度之之后，为为了进一一步降低低产品内

26、内的残余余水份含含量，需需要恢复复高真空空度，同同时，冷冷凝器由由于负荷荷减少也也达到了了极限低低温，这这样冻干干箱和冷冷凝器之之间水蒸蒸气压力力差达到到了最大大值。这这种状况况非常有有利于产产品内残残余水份份的逸出出。由于冻干药药品中的的残留水水分对冻冻干生化化药品的的影响很很大，残残留水分分过多，生生化活性性物质容容易失活活，大大大降低了了稳定性性。控制制冻干药药品中的的残留水水分，关关键在于于第二阶阶段再干干燥的控控制。在在这一阶阶段中，温温度要选选择能允允许的最最高温度度；真空空度的控控制尽可可能提高高，有利利于残留留水分的的逸出；持续的的时间越越长越好好，一般般过程需需要4-6小时时

27、；对自自动化程程度较高高的冻干干机可采采取压力力升高试试验对残残留水分分进行控控制，保保证冻干干药品的的水分含含量少于于3%。冻干曲线的的制定生物制品的的冷冻干干燥产品品，需要要有一定定的物理理形态、均均一的颜颜色、合合格的残残余水份份含量、良良好的溶溶解性、高高的存活活率或效效价，长长的保存存期。因因此，不不仅要对对配制过过程和冻冻干后的的密封保保存进行行控制。更更重要的的是对冷冷冻干燥燥过程的的每一阶阶段的各各参数进进行全面面的控制制，才能能得到优优质的产产品。冻冻干曲线线和时序序就是进进行冷冻冻干燥过过程控制制的基本本依据。冻干曲线就就是表示示冻干过过程中产产品的温温度、压压力随时时间变

28、化化的关系系曲线；冻干时时序是在在冻干过过程中不不同时间间，各种种设备的的启闭运运行情况况。冻干加加工中最最重要的的过程参参数是制制品的温温度和干干燥箱内内的压力力。对于于某一具具体的冻冻干机，由由于制品品的温度度与搁板板温度或或箱内空空间温度度有一定定依从关关系，许许多设备备又不能能控制产产品表面面的压力力，所以以实践中中冻干曲曲线往往往用搁板板温度（或或箱内空空间温度度）与时时间的关关系曲线线来表示示。为了了监测冻冻干过程程的主要要参数，配配自动记记录仪的的冻干机机一般均均自动记记录下搁搁板的温温度、制制品温度度、水汽汽凝结器器温度、冻冻干箱压压力等四四个参数数和时间间的曲线线。这些些曲线

29、均均为冻干干曲线。 图图2-55典型的的冷冻曲曲线比较典型的的冻干曲曲线将搁搁板升温温分为两两个阶段段，在大大量升华华时搁板板温度保保持较低低，根据据实际情情况，一一般可控控制在-10+100之间。第第二阶段段则根据据制品性性质将搁搁板温度度适当调调高，此此法适用用于其熔熔点较低低的制品品。若对对制品的的性能尚尚不清楚楚，机器器性能较较差或其其工作不不够稳定定时，用用此法也也比较稳稳妥。 图22-6冻冻干过程程中各设设备的运运行程序序实际上，冻冻干曲线线的形状状与产品品的性能能、装量量的多少少、分装装容量的的种类、设设备条件件等许多多因素有有关。制制定冻干干曲线要要考虑下下列因素素： 产品品的

30、品种种：有些些产品受受冷冻的的影响较较大，有有些产品品则影响响较小；一般细细菌性的的产品受受冷冻的的影响较较大，病病毒性的的产品受受冷冻的的影响较较小。共共熔点低低的产品品要求预预冻的温温度低，加加热时板板层的温温度亦相相应要低低些；为为了长期期保存产产品，残残余水份份含量要要求低的的产品，冻冻干时间间需长些些。残余余水份含含量要求求高的产产品，冻冻干时间间可缩短短； 装液液量：总总装液量量和每一一容器内内产品装装液量的的多少，装装液量多多则冻干干时间长长； 容器器的品种种：底部部平整则则传热较较好。底底部不平平或玻璃璃较厚则则传热较较差，后后者显然然冻干时时间较长长； 冻干干机性能能：生产产

31、厂家不不同，冻冻干曲线线也不完完全一样样。生产产中应根根据各自自的具体体条件，从从试验中中制定出出最佳的的冻干曲曲线。制定冻干曲曲线和冻冻干时序序主要确确定下列列数据:预冻速率预冻速率的的快慢，对对产品冻冻结中晶晶粒的大大小、活活菌的存存活率和和升华的的速率均均有直接接的影响响。一般般来说，慢慢冻晶粒粒大，产产品外观观粗糙、不不容易损损伤活菌菌，但升升华速率率快，而而速冻则则与此相相反。通通常冻干干机是不不能调节节冻结速速率的。如如需冻结结得快一一些，则则先将干干燥室（箱箱）预冷冷至较低低温度，再再将制品品入箱冻冻结。若若使干燥燥箱与制制品一起起降温，其其冻结速速率较慢慢。预冻温度 根据预冻方

32、方法不同同而略有有差异。一一般来说说，搁板板温度应应低于制制品共熔熔点510ooC。预冻时间预冻所需的的时间要要根据不不同的具具体条件件而定，总总的原则则是应使使产品的的各部分分完全冻冻牢。一一般来说说，制品品装量多多，分装装的容器器底不平平，托盘盘与搁板板接触传传热不良良，冻干干机制冷冷能力小小，产品品的过冷冷度小，搁搁板间的的温差大大等均应应延长预预冻时间间。反之之预冻时时间可以以缩短。通通常搁板板式冻干干机，干干燥箱的的搁板从从室温330oC降到到-400oC约需需244个小时时，在制制品样品品温度降降到预定定的最低低温度后后，还需需在此温温度下保保持12小时时，才能能升华。水汽凝结器器

33、的降温温时间与与温度在产品预冻冻结束前前30-50分分钟（视视其制冷冷能力决决定时间间长短）就就应使水水汽凝结结器降温温。温度度降到-40ooC左右右，起动动真空泵泵抽真空空，当产产品表面面压力降降至100-200Pa以以下，起起动加热热循环泵泵，给产产品供热热升华。 抽真空时间间预冻结束就就是开始始抽真空空，要求求在0.5h左左右的时时间真空空度能达达到100Pa；预冻结结束就是是停止冻冻干箱冷冷冻机的的运转，通通常在抽抽真空的的同时或或真空抽抽到规定定要求时时停止冷冷冻机的的运转。预冻结束的的时间预冻结束就就是停止止冻干箱箱板层的的降温，通通常在抽抽真空的的同时或或真空抽抽到规定定要求时时

34、停止板板层的降降温。开始加热时时间 一般认为开开始加热热的时间间始于抽抽真空（实实际上抽抽真空开开始，升升华即已已开始）。开开始加热热是在真真空度达达到100Pa之之后，有有些冻干干机利用用真空继继电器自自动接通通加热，即即真空度度达到110Paa时，加加热便自自动开始始；有些些冻干机机是在抽抽真空之之后半小小时开始始加热，这这时真空空度已达达到100Pa甚甚至更高高。真空报警工工作时间间 由于真空度度对于升升华是极极其重要要的，因因此新式式的冻干干机均设设有真空空报警装装置。真真空报警警装置的的工作时时间在加加热开始始之时到到校正漏漏孔使用用之前，或或从开始始一直到到冻干结结束。一一旦在升升

35、华过程程中真空空度下降降而发生生真空报报警时，一一方面发发出报警警信号，一一方面自自动切断断冻干箱箱的加热热。同时时还启动动冻干箱箱的冷冻冻机对产产品进行行降温，以以保护产产品不致致发生熔熔化。真空控制的的工作时时间真空控制的的目的是是为了改改进冻干干箱内的的热量传传递，通通常在第第二阶段段干燥时时使用，待待产品温温度达到到最高许许可温度度之后即即可停止止，继续续恢复真真空状态态，使用用时间的的长短由由产品的的品种、装装量和真真空度的的数值所所决定。也也可第一一阶段干干燥时使使用。产品加热的的最高许许可温度度 板层加热的的最高许许可温度度根据产产品来决决定，在在升华时时板层的的加热温温度可以以

36、超过产产品的最最高许可可温度因因为这时时产品仍仍停留在在低温阶阶段，提提高板层层温度可可促进升升华；但但冻干后后期板层层温度需需下降到到与产品品的最高高许可温温度相一一致。由由于传热热的温差差，板层层的温度度可比产产品的最最高许可可温度略略高少许许。冻干的总时时间冻干的总时时间是预预冻时间间，加上上升华时时间和第第二阶段段工作的的时间。总总时间确确定，冻冻干结束束时间也也确定。冻冻干总时时间根据据产品的的品种、瓶瓶子的品品种、装装箱方式式、装量量、机器器性能等等来决定定，一般般冷冻工工作的时时间较长长，在118244h左右右，有些些产品需需要几天天的时间间。第四节 冻冻干过程程中主要要参数的的

37、控制冻干机影响响干燥过过程的主主要因素素是升华华界面的的温度（或或供热量量）和水水蒸汽逸逸出制品品的能力力。前者者主要由由搁板的的温度和和干燥箱箱的压力力（真空空度）所所决定，而而后者主主要由升升华界面面的温度度（对应应的水蒸蒸汽饱和和压力）和和箱内的的水蒸汽汽分压所所决定。因因此，要要使干燥燥过程具具有“再现性性”，搁板板的温度度、干燥燥箱的压压力（真真空度）和和其水蒸蒸汽分压压这三个个参数进进行“过程控控制”，才能能使批与与批间的的制品具具有相同同的冻干干条件和和同样的的质量。下面从“过过程再现现”的角度度分别介介绍目前前所采用用的搁板板温度，干干燥箱内内压力（真真空度）和和水蒸汽汽分压的

38、的控制。一、搁板温温度的控控制生物医药冷冷冻干燥燥机均用用电加热热，利用用控制电电加热的的通断，可可以方便便地控制制加热量量和温度度。一般般采用两两种方式式。阶梯式升温温即将升温阶阶段分成成若干区区段，在在每区段段开始时时接通加加热器升升温。当当搁板（介介质）温温度达到到该段值值上限时时，切断断加热器器，保温温到该段段时间结结束，再再转入下下区段的的升温。此此种方式式中每区区段搁板板的升温温速率不不进行控控制，但但因制品品升温滞滞后于搁搁板的升升温，因因此制品品的升温温速率与与预定的的接近。 跟踪式升升温根据制品要要求的升升温速率率，制定定出搁板板升温速速率曲线线，将实实测的搁搁板升温温速率与

39、与对应时时刻要求求的升温温速率曲曲线相比比较，确确定加热热器的通通断时间间比例，并并不断修修正这个个比例使使实际升升温曲线线跟踪要要求的升升温曲线线，这种种方式能能较准确确的进行行过程控控制。二、箱内压压力（真真空度）的的控制过去人们调调控箱内内压力的的目的，主主要在于于提高箱箱内压力力，可以以提高升升华界面面允许的的最高温温度和供供热量，从从而可加加快干燥燥的速度度。引入入“过程再再现性”的观点点以后，人人们还要要用能否否获得“相同的的冻干条条件”来重新新审视这这些方法法的优劣劣。箱内内压力调调控的方方法主要要有：1、 校下下漏孔法法 这是目前前多数生生物、医医药冻干干机所采采用的方方法，它

40、它是基于于提高干干燥塔速速率而提提出来的的。其方方法是将将无菌空空气（或或气体，下下同）引引入干燥燥箱和冷冷阱，在在冷阱的的冷凝表表面上形形成一层层空气膜膜，因而而水蒸汽汽的凝结结阻力增增大，冷冷阱压力力提高，同同时使干干燥箱的的压力也也相应提提高。 图22-7外外部掺气气控制的的模式图图 这种方法法提高了了干燥箱箱的全压压，改善善了传热热条件和和提高了了升华界界面的最最高允许许温度，而而水蒸汽汽分压稍稍低，有有得水蒸蒸汽的逸逸出，因因此可以以提高升升华速率率。但是： = 1 * GB3 热传导真真空计的的标度与与气体成成份有关关，空气气进入箱箱内后，其其气体成成分不断断变化，特特别是解解吸干

41、燥燥阶段与与升华阶阶段箱内内气体成成分差别别较大，引引起较大大的测量量误差。 = 2 * GB3 此种方法法是利用用降低冷冷阱的冷冷凝效率率来提高高箱内压压力的，在在开始升升华阶段段有大量量的水蒸蒸汽需要要捕捉，冷冷阱效率率的降低低无疑阻阻碍了升升华速率率的进一一步提高高，因此此实际使使用中多多用于升升华后期期和解吸吸干燥初初期。 = 3 * GB3此外这种种方法在在冷阱入入口若气气流速度度大，冷冷凝面上上聚集的的空气膜膜不断被被冲走，因因而水蒸蒸汽容易易被捕捉捉凝结：而在气气流后段段空气比比例越来来越多，凝凝结阻力力越来越越大，因因而结冰冰较少。这这种凝结结表面结结冰的不不均匀，甚甚至可能能造成冷冷阱入口口处的气气道阻塞塞。2. 调调节真空空泵能力力法它也是基于于提高干干燥速率率而采用用的。其其办法是是降低真真空泵的的抽气能能力或关关闭真空空泵，使使漏入的的和从制制品中挥挥发出来来的不凝凝性气体体逐步聚聚集在冷冷阱中，以以降低冷冷凝效率率，从而而提高了了冷阱的的压力和和干燥箱箱的压力力。这种种方法提提高了箱箱内全压压，改善善了传热热条件和和升华界界面的允允许温度度，