(整理)抗生素耐药性

1、精品文档精品文档细菌的耐药性.细菌对抗生素的耐药性分类耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。耐药基因细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子（以及更小的DNA片段）由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。染

2、色体和质粒介导产生的耐药菌需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。.细菌耐药的机理抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素细菌体内靶位结构的改变(PBPs)的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30sP10其它原因PAB

3、A.近年1920I960年G+菌葡萄球菌19601970年G-菌铜绿假单胞菌等70年代末至今G+，G-菌_MRSA耐甲氧西林葡萄球菌_VRE耐万古霉素肠球菌_PRP耐青霉素肺炎链球菌_ESBLs超广谱-内酰胺酶(G-)_AmpCI型-内酰胺酶(G-)葡萄球菌的耐药现状近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。株同时也不同程度的耐所有内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。这是由于带有一基因的能产生特殊的青霉素结合蛋白使B内酰胺类不能与之结合细胞壁合成也就不被终止细菌得以生存。凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为

4、这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。肠球菌的耐药现状首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：天然耐药的抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。耐B内酰胺类的原因是它具有的PB.药鸿合理用药。耐药菌及的发生和发展是抗菌药物广泛应用特别是无指征滥用的后果大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产、的大量耐药菌，而且也是目前医院感染

5、中、及发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。ESBLs1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱b-内酰胺酶(ESBLs)。革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自B内酰胺酶后者是一种蛋白酶它可使B内酰胺类抗生素失活其机理可能是与B内酰胺环的羧基共价结合使其酰胺键水解。是丝氨酸蛋白酶的衍生物是存在于细菌中的酶通过质粒形式传播由常见的酶如B内酰胺衍生而来(B内酰胺是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药的常见酶)。最常见于

6、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌更重要的是：的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。院内易感产ESBLs菌株的危险因素长期住院ICU在养老院或慢性病护理院侵入性操作使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素长期或预防性使用抗生素历史中性粒细胞减少症或免疫力低下患者的耐药特点肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌对一种或多种三代头孢菌素敏感性下降常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药酶抑制剂，头孢西丁部分有效

7、亚胺培南敏感临床治疗效果不好的治疗原则对严重感染，首选碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）病情稳定后改药,根据药敏结果选用氨基糖甙类（阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类（环丙沙星）可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂（但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，酶抑制剂疗效不好）可用头霉素（头孢西丁、头孢美唑）,但只能解决2/3避免使用青霉素及第三代头孢菌素类B内酰胺耐药的另一主要机制肠杆菌科细菌对B-内酰胺耐药的另一主要机制是产生染色体介导的I型B-内酰胺酶AmpC,这是因为在抗生素尤其头孢菌素诱导下，通常处于被抑制状态的染色体AmpD基因产生突变去阻抑，持续产生AmpC酶。易产生酶的菌株肠杆菌属(阴沟杆菌，

8、产气杆菌)枸橼酸菌属沙雷菌属铜绿假单胞菌吲哚阳性的变形杆菌摩根菌普罗威登斯菌的特点诱导产生主要有染色体介导，也发现由质粒介导对三代头孢菌素和单环菌素耐药对酶抑制剂不敏感治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素对头霉素耐药的最新发现近年来还发现质粒介导的内酰胺酶系染色体上的I型诱导酶基因转移到质粒使大肠杆菌、肺炎克雷伯菌的临床分离株获得质粒介导的内酰胺酶染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属、假单胞菌属等。持续高产B内酰胺酶菌的治疗选择碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星氨基糖甙类：阿米卡星四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗避免使用第三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂其它有关的耐药

9、问题青霉素耐药问题耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的增加已受到重视，其耐-内酰胺酶的机制是PSP（1a,2a,2b,2x为主）的改变降低了对0讷酰胺的亲和力,临床出现的高耐药株之所以高耐药,主要原因就是常见的4种PBP都发生了改变。此外还伴有其他耐药机制，如细胞膜的渗透力减退。有人把肺炎链球菌称为21世纪的重要致病菌。关于多重耐药菌（MDR）的定义细菌对种以上不同类抗菌药物耐药者称为。感染现已遍布全球,交叉传播，甚至爆发流行,对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。感染的治疗已成为难题MDR感染应用常用抗菌药物如多数B-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等后效果大多欠佳，并

10、伴有较高的病死率，已成为治疗上的棘手问题。MDR大多为条件致病菌，革兰氏阴性杆菌GNR）占较大比例，如肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。革兰氏阳性菌中以乂区5人和乂区5居多；万古霉素耐药肠球菌（VRE）近年来在重症监护室（ICU）中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）常致肺炎和菌血症；以及人结核分枝菌等。此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。.下呼吸道感染定义下呼吸道感染通常包括急性气管支气管炎、慢性支气管炎急性发作、各种肺炎、支气管扩张继发感染和肺脓肿等。.常见病原菌以肺炎为代表。肺炎分为医院

11、内获得的肺炎（HAP）医院外获得的肺炎（CAP），近年来，医院内获得肺炎的发生率呈逐年增高趋势。ICU病房内获得性感染的发生率更高。医院内、外获得性肺炎的病原菌病原菌医院内常见医院外常见TOC o 1-5 h z肺炎链球菌+金黄色葡萄球菌+MRSA+卡他布兰罕菌+流感嗜血杆菌+肺炎克雷白菌+大肠杆菌+阴沟肠杆菌+其它肠道菌+铜绿假单胞菌+不动杆菌+嗜麦芽假单胞菌+军团菌+分枝杆菌厌氧菌+念珠菌+2医院内获得的肺炎（）对于HAP在治疗用药时,需要考虑使用能对抗较难治的多重耐药菌株的抗生素，特别是遇到MRSA、铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐药严重的阴沟肠杆菌和沙雷氏菌等,应适时使用新一代的B-内酰胺类

12、抗生素或B-内酰胺酶抑制剂与B-内酰胺类抗生素的复合制剂。2医院外获得的肺炎（）对于CAP，由于多重耐药菌株较少见，应用老一些的B-内酰胺类抗生素及大环内酯类抗生素治疗往往奏效。3医院内感染发生率增高的因素病人原发性疾病极度严重、高龄、恶病质长期使用激素或免疫抑制剂应用侵入性诊疗装置广泛使用抗生素长期住院4医院内获得感染最主要的病原菌绿脓假单胞菌肺炎克雷白菌肺炎链球菌不动杆菌属细菌CU病房内获得性感染的发生因素降低宿主抵抗力的原发疾病病人体内正常菌群的变化多重耐药性细菌的寄殖治疗与监测中使用侵入性操作一些紧急的抢救措施过度拥挤等下呼吸道感染是ICU病房中最常见的医院内获得性感染，在普通病房内下

13、呼吸道感染仅次于泌尿道感染。由于ICU病房分离出的革兰氏阴性菌经常发现产生超广谱B-内酰胺酶（ESBLs），因而降低了第三代头孢菌素对几种革兰氏阴性菌的抗菌效力。急性气管-支气管炎诊断大多数系病毒感染,少数为肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌感染。社区呼吸道感染的常见致病菌如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在急性气管-支气管炎发病中的意义尚不明确，常用的病原学诊断技术如培养和血清学方法对诊断无肯定价值。急性气管-支气管炎治疗欧洲呼吸病学会指南主张，仅在临床提示细菌性感染和存在感染危险因素而不能自限时才是抗菌素应用的指征，包括年龄大于6岁5、集中居住（如养老院）、已存在其他疾病（如、心血管疾病、神经系统

14、疾病、糖尿病、慢性肝肾功能不全、近期病毒感染等）、一年中有住院史、近单纯性慢性支气管炎急性加重的诊断主要病原体为流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌,推荐治疗是阿莫西林、四环素、。有合并症如每年恶化三次,有基础疾病,营养不良和长期应用类固醇激素,痰1量增加并为脓性痰）的慢性支气管炎急性加重,其病原体与单纯性患者相似,但革兰氏阴性菌感染的机会增加且易对B内酰胺类耐药推荐抗生素为喹诺酮类、B内酰胺类加B内酰胺酶抑制剂、H或ni代头孢菌素、新的大环内酯类。如为支气管扩张等基础上的化脓性慢性支气管炎，多表现为持续性脓痰并经常恶化，除上述病原体外，还可能合并肠杆菌科细菌和绿脓杆菌感染，治疗应选择

15、环丙沙星或其他静脉用抗假单胞菌抗生素。的抗生素的三线原则单纯性慢性支气管炎急性加重第一线药物为：阿莫西林、SMZ、四环素、红霉素。第二线药物为：头孢拉定、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯。第三线药物为：阿莫西林-克拉维酸、阿奇霉素、环丙沙星。第三线药物在达到病情稳定所需的时间明显少于第一、二线药物,且随访失败率和住院率最低。应用抗生素的指征单纯性慢性支气管炎急性加重Anthnisen经过双盲对照研究认为，凡气急加重、痰量增加和脓性痰3项均具备时为应用抗生素的指征。3项中仅具备两项者,应用抗生素亦有裨益。如果3项中仅有一项,附加以下指征之一:近5天内有呼吸道感染史、发热而无其他原因、哮鸣音增加、咳嗽

16、加重、呼吸频率或心率增加超过基础值20%,不是抗生素的应用指征。精品文档精品文档精品文档肺炎的抗菌治疗的研究进展肺炎的抗菌治疗一般可分为两种情况：一是经验治疗；二是根据病原菌的药敏试验结果选用药物。社区获得性肺炎(CAP)医院内获得性肺炎(HAP或NP)60岁以下无基础疾病患者的诊断社区获得性肺炎(CAP)感染的病原体主要为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和呼吸道病毒等。60岁以下无基础疾病患者的治疗社区获得性肺炎(CAP)对于病原未明或尚未明确的轻、中度CAP,经验治疗应首选青霉素类或第一代头孢菌素，青霉素可选用青霉素钠盐/钾盐、青霉素V钾片或氨苄西林、阿莫西林；第一代头孢菌

17、素可选用头孢唑啉或头孢拉定；也可用大环内酯类或复方新诺明、二甲胺四环素等。次选第二代头孢菌素，或B-内酰胺类犀-内酰胺酶抑制剂，或氟喹诺酮类药物。第三代中的头孢曲松和头孢噻肟对CAP也有较好疗效。氟喹诺酮类中以环丙沙星和氧氟沙星最常用,左旋氧氟沙星的抗菌作用较氧氟沙星强，妥舒沙星(Tosufloxacin)和斯巴沙星(Sparfloxacin)对革兰氏阳性球菌、军团菌、支原体和衣原体等作用增强。60岁以上有基础疾病的患者的诊断社区获得性肺炎(CAP)精品文档精品文档精品文档精品文档60岁以上和有基础疾病，肺炎病情较严重者，除上述病原体以外，还可有需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌和厌氧

18、菌等。60岁以上有基础疾病的患者的治疗社区获得性肺炎（CAP）对于重症CAP除用上述抗菌药物外，可加用氨基糖甙类药物。CAP的病原可包括军团菌、支原体和衣原体，而B-内酰胺类对上述三种病原均不敏感，因此，对于严重感染病例，可用一种B-内酰胺类药加上一种大环内酯类药联合治疗。怀疑金葡菌感染者，可选用甲苯唑西林或氯唑西林。如可疑为MRSA,则用万古霉素或去甲万古霉素。如疑为假单胞菌感染，可用具有抗假单胞菌活性的青霉素类、三代头孢菌素类以及B-内酰胺类犀-内酰胺酶抑制剂；也可用亚胺培南或环丙沙星及新喹诺酮类药物轻、中度感染患者的诊断医院内获得性肺炎（HAP或NP）其病原体为无常见危险因素存在的轻、中

19、度感染,常见的有需氧革兰氏阴性杆菌和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）。前者包括肠杆菌属、克雷白杆菌属、变形杆菌、粘质沙雷菌和流感嗜血杆菌等。轻、中度感染患者的治疗医院内获得性肺炎（HAP或NP）可选用第二代头孢菌素或第三代头孢菌素中的头孢曲松和头孢噻肟等。或用B-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂，如氨苄西梅舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸。如不能排除假单胞菌属感染，则可用抗假单胞菌的B-内酰胺类，包括青霉素类、第三代头孢菌素、B-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂以及亚胺培南。如青霉素过敏，可用氟喹诺酮类或克林霉素加氨曲南。如怀疑有厌氧菌感染，可在上述主要抗菌药物的基础上加用克林霉素，也可用甲硝唑或B-内酰胺类

20、犀-内酰胺酶抑制剂。如怀疑军团菌感染，主要用大环内酯类利福平。严重感染患者的诊断医院内获得性肺炎（HAP或NP）严重感染病例，除上述细菌外，可能出现高度耐药的革兰氏阴性杆菌，如绿脓假单胞菌、不动杆菌属及耐甲氧西林的金葡菌。免疫功能受损或中性粒细胞减少，甚至怀疑有感染或患者，可能有真菌、卡氏肺孢子虫及巨细胞病毒等感染严重感染患者的治疗口医院内获得性肺炎（HAP或NP）对于重度HAP,在上述单用抗假单孢菌药物的基础上可与氨基糖甙类或环丙沙星联用。如怀疑MRSA，可用万古霉素或去甲万古霉素氨基糖甙类或环丙沙星。疑有真菌感染者，可加用酮康唑或氟康唑。HAP初始抗菌治疗的基本原则及时、足量、广谱/联合猛

21、击选用抗生素应尽量覆盖可能的病原体应用抗生素之前进行细菌培养病源菌明确后肺炎的治疗根据药敏试验结果选用适当的抗菌药物肺炎链球菌仍以青霉素治疗为主。对于中度耐药菌株，仍可用青霉素类药物，但需加大剂量，静脉滴注。如遇高度耐药菌株者，则应加用万古霉素或利福平；或应用头孢曲松、头孢噻肟、新喹诺酮类或亚胺培南。金黄色葡萄球菌MSSA:首选苯唑西林或氯唑西林利福平或庆大霉素，可替代的抗菌药物有头孢唑林或头孢呋新、万古霉素、克林霉素、复方新诺明、氟喹诺酮类。MRSA:治疗应首选去甲万古霉素或万古霉素利福平或氨基糖甙类，替代药壁霉素、氟喹诺酮类等。流感嗜血杆菌首选第二、三代头孢菌素，新大环内酯类（如克拉霉素、阿奇霉素），复方新诺明和氟喹诺酮类等