药理学-药物代谢动力学总论课件

1、第三章 药物代谢动力学Pharmacokinetics药动学（PK）简介概念 药物动力学 药代动力学 药代学 药物代谢动力学 药动学 研究药物在体内的量变过程的规律，即采用数学的方法定量的研究药物在体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）的量变特征。本节内容药物的跨膜转运药物的体内过程及影响因素药代动力学定量规律第一节 药物跨膜转运生物膜结构一）、被动转运（“下山”或“顺流转运”）特点： 1、 顺差转运 高 低 2、不消耗能量 3、无饱和性 4、无竞争抑制方式： 1、滤过 小分子物质 亲水孔道、细胞间隙 脂溶性扩散影响因素1、膜面积和膜两侧浓度差2、药物脂溶性 药物化学结构 药物解

2、离度（pKa VS pH) 药物 体液pH值 非解离 脂溶性 透过难易弱酸性 酸 多 大 易弱酸性 碱 少 小 难弱碱性 碱 多 大 易弱碱性 酸 少 小 难体液的pH值对脂溶性扩散影响二）、 主动转运特点： 逆差转运 低 高 消耗能量 有竞争，有饱和，有选择方式： 通过载体影响因素：能量、竞争物二 药物的体内过程一）吸收： 药物从给药部位进入血液循环的过程1、常用给药途径 po = per os = oral 或 ig 口服或灌胃 iv = intravenous 静脉注射 im = intramuscular 肌内注射 sc = subcutaneous 皮下注射 ip = intrape

3、ritoneal 腹腔注射 icv = intracerebroventricular 脑室注射 吸收速度： 静脉注射/滴注腹腔注射吸入 舌下肌注皮下注射 口服直肠 贴皮 原因：解剖结构、生理特性不同影响口服药物经胃肠吸收的因素1、药物方面 药物的理化性质 药物的剂型 药物的制剂工艺2、胃肠道功能方面 吸收环境的pH 胃排空时间 肠内转运时间 胃肠道吸收表面积 胃肠的病理状态 胃肠道血流量3、其他方面 胃肠中其它药物 肠内食物 肠内细菌 首关消除首关效应（首过消除） 药物在吸收时，首先被胃肠粘膜或肝脏部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象UGTsCYPsCYPsUGTsP-gp肠腔静脉静脉/胆

4、管CYPsUGTsCYPsCYPsCYPsCYPsCYPsUGTsP-gp体循环肝脏（二）分布：定义：药物从体循环向组织间液和及细胞内液转运的过程 特点：1 、选择性；2、动态变化意义：药物发挥作用的前提影响因素： 1、药物理化性质；2、血浆蛋白结合率； 3、组织血流量； 4、药物与组织亲合力； 5、特殊屏障1、药物在循环中的存在形式：游离型 结合型2、血清蛋白（白蛋白）是最主要的结合蛋白；3、游离型、结合型药物各自的特点游离型：分子量小、易跨膜转运、活性形式、参与代谢和排泄。 结合型：分子量大、不易跨膜转运、暂时失活、不参与代谢和排泄，储存形式。4、药物与血浆蛋白结合的特点： 1）差异性；2

5、）可逆性；3）饱和性与竞争性药物与血浆蛋白结合率DDI特殊屏障1）血脑屏障（BBB） 血液 血-脑屏障 脑细胞、脑脊液成因： 1、解剖学特点 脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。 2、药物外排机制存在（如P-糖蛋白）血脑屏障胎盘屏障三）生物转化（代谢）：本质：药物在体内发生化学结构变化结果：药理活性变化 多数可能转化为无活性物质； 也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物； 有时生成不同活性的代谢物； 有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程代 谢I相II相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂

6、 亲水 排泄代谢器官： 肝脏是药物转化的主要器官；其他： 肠、肾、肺、脑、血浆、胎盘、皮肤、眼、脾脏等 酶系统专一性酶：乙酰胆碱酶，单胺氧化酶非专一性酶（肝）药酶 表 3-2 肝脏中参与药物代谢的主要的相和相代谢酶相代谢酶相代谢酶细胞色素P450酶环氧化物水合酶水解酶黄素单加氧酶 （FMO）醇脱氢酶醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶硫酸转移酶乙酰转移酶（NAT）甲基转移酶 (MT)药酶的诱导与抑制药酶诱导剂： 凡增强药酶活性或促进药酶生成的药物，如：苯巴比妥，苯妥英钠，利福平药酶抑制剂： 凡能减弱药酶活性或抑制药酶生成的药物，如：氯霉素和异烟肼（四）排泄： 药物及其代谢产物经排泄器官或分泌

7、器官排出体外的过程 代谢+排泄 消除 途径： 肾脏是大多数药物排泄的最重要器官； 胆汁、肺、乳腺、唾液、汗腺药物尿液非解离脂溶性重吸收排泄弱酸酸多大多少弱碱碱多大多少弱酸碱少小少多弱碱酸少小少多尿液pH值与药物排泄经胆汁排泄肝肠 循 环定义： 药物或其代谢产物经胆汁排泄入十二指肠，有一些结合型药物在肠中受细菌、酶的水解可被再吸收，形成肝肠循环。LiverGutPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct大纲要求 药动学是研究药物的（吸收、分布、转化、排泄）。药物转运的方式：被动转运的概念、影响

8、因素（药物的浓度、分子大小、脂溶性、极性、解离度、体液的PH值）。主动转运（特殊转运）的概念。1.吸收定义，吸收途径，各给药途径对药物吸收的影响，首过消除。2.分布的定义，影响因素（药物理化性质、体液PH值、药物与血浆蛋白的结合、药物与组织成份结合、血脑屏障与胎盘屏障）。3.药物转化（代谢）的主要部位（肝），转化的结果，影响转化的因素。药酶诱导剂或抑制剂的概念。药酶诱导剂或抑制剂对药物转化的影响，临床意义。4.药物排泄的主要部位肾，其他排泄途经，影响排泄的因素。第三章 药物代谢动力学药理教研室 马秉亮Pharmacokinetics三、药代动力学的一些基本概念12345109876Time (

9、Min)2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.00一）、药时曲线药时曲线 即药物浓度时间曲线，以血药浓度-时间曲线最为常用，反应血药浓度随时间变化而变化的曲线度量参数1、药物浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC）意义：与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环的药量2、药物浓度达峰时间（peak Time, Tmax）意义： 取决于吸收速率常数和消除速率常数，一般与给药剂量无关，反映药物吸收快慢3、药物峰浓度（peak concentration, Cmax）意义： 与药物安全性、有效性相关二、药动学常用

10、参数吸收参数：生物利用度 分布参数：表观分布容积消除参数：半衰期；消除类型吸收参数：生物利用度定义： 广义：药物吸收进入体循环的程度和速度 狭义：药物吸收进入体循环的程度F=吸收入体循环的药量给药量100%F=FabFIFH绝对生物利用度F=AUC（血管外给药） 100%AUC（血管内给药） 相对生物利用度F=AUC（实验） 100%AUC（标准）血管外给药血管内给药狭义生物利用度分布参数：表观分布容积 (Vd)定义： 体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（Vd）。Vd =D/ Vd：表观分布容积； D：给药量（mg或者mg/kg）； ：血药浓度（mg/L） 取决于其脂溶性、膜通透性、组织分

11、配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素 从Vd大致可了解药物在体内的分布情况： 5 L 主要分布于血液中 10-30 L 药物能分布到组织中 40 L 药物广泛分布于组织中 100 L 药物广泛分布于组织或 高度集中于某一器官 意义：消除参数：消除的动态规律 两种类型： 1、恒量消除（零级动力学消除）； 2、恒比消除（一级动力学消除） 大多数药物 任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定的半衰期 一级速率过程恒量消除（零级动力学消除）含义： 是指每单位时间内消除恒定数量的药物,即每一定时间内血药浓度降低恒定数量。 消除速率与原来药物浓度无关。 少数药物先按恒量消除，再转为恒比消除消除参数：半衰期（t1/2 ）消除： 进入机体内的药物经生物转化及排泄，使体内药物减少的过程。 消除半衰期： 按照一级动力学消除，血药浓度降低一半所需要的时间。半衰期与临床制定给药方案的重要依据1）、预计停药后药物从体内清除的时间（ 5 t1/2）2）、设计最佳给药间隔； 3）、预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间，若每隔1个t1/2给药，则5个t1/2后达稳态。0210123456稳态浓度药物浓度Css.maxCss.min7多次给药的时-量曲线时间（半衰期）坪值： 多