西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌一线

1、西妥昔单抗联合卡培他滨在东亚人群mCRC的应用探讨讨论背景西妥昔单抗联合5-Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据COIN研究失败XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药物毒性具有地域差异代谢酶的基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨内容提要西妥昔单抗联合卡培他滨的研究疗效安全性氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异代谢酶的基因多态性讨论总结一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtwt一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTP联合CAPOX/XELOX联合

2、CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtTTPTTPTTPTTP一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwt二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX的疗效ORRTTP/PFS（月）OS（月）Souglakos J20%310.7Grothe W27%2.5（PFS）5.5Petrovic Z20.5%410.41. Souglakos J et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):305-10. 2. Grothe W et al. 2005 ASCO abs. 3669 3.

3、 Petrovic Z et al. 2008 ESMO abs. 391P 西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP单药SAKK 41/04：研究设计多中心II期研究既往未接受过化疗的mCRC患者RXELOX+ 西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随后 250 mg/m2/周）N=37XELOXN=37主要终点ORR（预期至少15%差异）次要终点TTFTTPOS安全性XELOX：奥沙利铂 130mg/m2/d, d1, q3w卡培他滨 1000mg/m2, bid, po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期剂量强度：卡培他滨 1964mg/m2 vs.

4、 1914mg/m2奥沙利铂 129mg/m2 vs. 127mg/m2 Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92SAKK 41/04：研究结果XELOX+西妥昔单抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要终点）54.0%(37%-71%)35.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)结论： XELOX联合西妥昔单抗提高了ORR、TTF、TTP和OS 两组

5、毒性相似西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92主要终点KRAS野生型患者的OSCOIN研究：研究设计既往未接受过化疗的mCRC患者既往未检测过EGFR状态R持续OxMdG/XELOX + 西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随后 250 mg/m2/周）持续OxMdG/XELOXMaughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA)OxMdG：2周 FA 175 mg IV,奥沙利铂85 mg/m2 2

6、小时以上，5-FU 400 mg/m2 IV 推注，5-FU 2400 mg/m2 连续输注超过46小时 (mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000 mg/m2 bd 口服两周（因毒性反应剂量降至850mg/m2）次要终点KRAS突变型患者的OS；KRAS, NRAS, BRAF野生型或任何突变型患者的OSPFS总有效率生活质量健康经济评估COIN: 亚组分析Maughan T, et al. Lancet 2011;377:2103-2114COIN研究：化疗剂量不对称的减量治疗组间剂量减少显著不均衡1两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接

7、受XELOX治疗的时间长1个月 （P0.001）21Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124)奥沙利铂剂量减少任何卡培他滨剂量减少爱必妥剂量减少剂量强度的变化（%）P0.001P0.001P0.001奥沙利铂剂量减少任何5-FU剂量减少爱必妥剂量减少P=0.21P=0.73P=0.29剂量强度的变化（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX + 爱必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG + 爱必妥西妥昔单抗联合卡培他滨小结西妥昔单抗联合卡培

8、他滨治疗mCRC的疗效一线治疗mCRC的ORR主要分布在40%-70%之间，KRAS野生型患者更高PFS和OS在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI接近二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性主要3/4级毒性是腹泻、HFS和皮疹不同研究的发生率不同随机对照研究的提示COIN研究的失败与两组不对称减量有关SAKK研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效卡培他滨剂量的市场调研卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异3项III期研究的回顾

9、性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LV vs. 卡培他滨/XELOX一线治疗(美国 vs. 非美国）辅助治疗（美国 vs. 非美国）治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值RR(95%CI)地域差异p值3/4级AE1.77(1.35-2.31)0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4级胃肠道毒性1.72(1.25-2.36)0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4级中性粒细胞减少1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110剂量减低1.72(1.32-2.25)0.0011.21(0.91-1.

10、61)0.193停药1.83(1.27-2.65)0.0012.09(1.52-2.87)0.001美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值3/4级毒性3/4级中性粒细胞减少事件美国1.85(1.21-2.83)0.013美国0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)ROW0.63(0.41-0.95)东

11、亚1.00东亚1.003/4级胃肠道毒性剂量减低美国3.62(2.11-6.20)0.001美国0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)东亚1.00东亚1.00严重AE（住院）停药美国2.87(1.52-5.29)0.005美国1.84(1.14-2.96)0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)东亚1.00东亚1.00Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-21233/4级毒性、胃肠道毒性、严重AE、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东亚

12、患者最低，存在显著的地域差异ROW：除美国和东亚外的世界其他地区氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异原因探讨基因多态性TS酶，MTHFR生理或病理状态文化差异饮食习惯叶酸摄入临床试验方法差异氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性DPYD, TS（胸苷酸合成酶）, MTHFR都是5-FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15.TS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性研究研究类型瘤种药物基因多态性毒性Afzal S1前瞻性队列结直肠癌5-FUT

13、S 3非编码区插入/缺失+MTHFR 1298AA或 TS 3非编码区缺失/缺失+MTHFR 1298AC显著增加Loganayagam A2回顾性结直肠癌为主5-FU,卡培他滨TS 3非编码区域缺失/缺失严重毒性增加Largillier R3前瞻性干预研究乳腺癌卡培他滨TS VNTR 3RG增加趋势Schwab M4前瞻性干预研究胃肠道肿瘤，乳腺癌5-FUTS VNTR 2/3和3/3TS VNTR 2/21.腹泻减少 2.增加毒性Weekes C5前瞻性干预研究胰腺癌卡培他滨TS VNTR 2/2增加非血液毒性Pullarkat S6回顾性结直肠癌5-FUTS VNTR 3/3毒性降低1.

14、 Afzal S et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3822-9. 2. Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15. 3. Largillier R et al. Clin Cancer Res. 2006 Sep 15;12(18):5496-502. 4. Schwab M et al. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8. 5. Weekes C et al. Invest New Drugs. 2011 Oct;2

15、9(5):1057-65. 6. Pullarkat ST et al. Pharmacogenomics J. 2001;1(1):65-70.TS酶5端28bp重复序列（TS VNTR）与毒性相关，携带3/3的患者毒性最低TS基因多态性的人种分布亚洲患者TS VNTR 3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因Marsh S et al. Clin Colorectal Cancer. 2001 Nov;1(3):175-8; discussion 179-81.FLEET研究日本的多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAF野生型mCRC研究结果139例患者