时间药理学和临床合理用药课件2

1、时间药理学与临床合理用药时间药理学与临床合理用药哮喘的时间治疗哮喘发生的节律性哮喘发病时间多在24:00至5:00主要病理生理变化为：支气管平滑肌的张力增加气道炎症加重气道粘膜水肿，粘液分泌增加哮喘的时间治疗哮喘发生的节律性哮喘的时间治疗夜间哮喘发生的生物节律特点迷走神经张力在夜间亢进，伴有气道内径缩小，气道阻力在4:00相对增高；哮喘患者支气管肺泡灌洗液在4:00时白细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞数较16:00显著增高；皮质醇分泌存在午夜零点最低而凌晨6:00后分泌逐渐增高的规律；组胺释放在凌晨4:00最高。哮喘的时间治疗夜间哮喘发生的生物节律特点哮喘的时间治疗针对哮喘的生物节律特点进行的药物

2、治疗方案每晚22:00时服用2肾上腺素受体激动剂，扩张支气管平滑肌，并使作用维持到跨过凌晨4:00气流量最低时间；在凌晨6:00给与人体需要量1/3至1/2的糖皮质激素1次顿服，达到与自身糖皮质激素分泌同步并加强抗炎作用；服用抗组胺药息斯敏帮助患者度过组胺释放的高峰时间。以上治疗方案的目的是从多个环节上改善凌晨4:00时哮喘的病理生理机制，控制哮喘的症状。哮喘的时间治疗针对哮喘的生物节律特点进行的药物治疗方案哮喘的时间治疗生物节律组治疗方法凌晨6:00顿服泼尼松1次，0.25-0.5mg/kg，1周；晚上22:00服用支气管扩张药博利康尼2.5mg，抗组胺药息斯敏3mg，连服2个月；普通治疗组

3、治疗方法服用博利康尼2.5mg，3次/d，连服2个月；哮喘严重时不定期加服泼尼松0.5mg/kg，分3次口服；息斯敏3mg，1次/d。哮喘的时间治疗生物节律组治疗方法哮喘的时间治疗哮喘的时间治疗哮喘的时间治疗抗喘药物茶碱的时间药理学特点茶碱类药物白天吸收较快，晚间吸收较慢；给药剂量可以采取日低夜高的方法，例如慢性肺病患者，可于8:00服茶碱缓释剂250mg，20:00服用500mg，服药后8:00和20:00的茶碱血药浓度分别达到10.4g/ml和12.7 g/ml。与8:00和20:00分别等量给与茶碱缓释片相比，时间治疗使茶碱有效血药浓度维持时间长，疗效好。哮喘的时间治疗抗喘药物茶碱的时间

4、药理学特点糖皮质激素的时间疗法糖皮质激素能够治疗很多疾病，主要是发挥抗炎、抗免疫的作用。由于体内皮质激素的分泌有昼夜节律性，用药时如果扰乱皮质激素的生物节律，可导致许多不良反应，因此临床用药时既要考虑达到满意的临床效果，又要最大限度的减轻对HPA轴负反馈的影响。糖皮质激素的时间疗法糖皮质激素能够治疗很多疾病，主要是发挥抗时间药理学和临床合理用药课件2糖皮质激素时间疗法糖皮质激素时间疗法糖皮质激素的时间疗法从时间药理学的角度看糖皮质激素的使用注意事项给药时间放在血浆皮质激素的自然峰值时间（早上7:00-8:00），单次给药；如果单次给药皮质激素用量过大，对促皮质激素的抑制作用可持续2天，到第三个

5、周期才能恢复正常节律。所以一般大剂量冲击治疗一般不超过3天。外源性糖皮质激素对HPA轴的抑制作用短于它的抗炎作用。因此可以实施间歇治疗，既不影响疗效，又给了HPA轴恢复敏感性的时间。糖皮质激素的时间疗法从时间药理学的角度看糖皮质激素的使用注意糖皮质激素的时间疗法中等时效的泼尼松或泼尼松龙较大剂量给与后，血浆药物浓度约5h小时，对HPA轴的抑制作用持续约24h，抗炎作用持续约3天。使用糖皮质激素间歇给药可以选择的方案将泼尼松2天的剂量在一天的上午给药，既隔天一次的给药方法。每周服药3-4天，停药3-4天，均可以使HPA轴保持较好的功能状态。糖皮质激素的时间疗法中等时效的泼尼松或泼尼松龙较大剂量给

6、与后恶性肿瘤的时辰化疗许多肿瘤的标记物质均有昼夜节律性波动，提示肿瘤的增长和细胞周期动力学显示昼夜节律性。临床上发现抗肿瘤药物在不同时间内应用，其毒性是不同的。机体对大约30种抗肿瘤药物的耐受性或药物疗效随日周期节律的改变而波动，其波动范围可达50%或更多，可称为时辰耐受性或时辰效力。某些细胞毒药物的药动学参数可随给药时间不同而发生波动，这与细胞中某些酶活性的周期性变化有关。如二氢嘧啶脱氢酶参与5-FU的分解代谢。临床实践证明在时辰耐受性条件允许下制定大剂量化疗方案，可获取高效低毒的效果，此即时辰化疗的意义。恶性肿瘤的时辰化疗许多肿瘤的标记物质均有昼夜节律性波动，提示恶性肿瘤的时辰化疗典型的动

7、物实验连续6天在白天或睡眠期给小鼠注射一定计量的阿拉伯糖苷，大约15%的小鼠会因为药物毒性而死亡；如果在夜间或活动期注射同样剂量的药物，小鼠的死亡率会增加至75%。表阿霉素和顺铂治疗晚期卵巢癌6:00给表阿霉素，18:00给顺铂的方案疗效好，副作用小。晚间给表阿霉素降低了药物对白细胞和血小板的毒性，停药后21天血细胞恢复正常；而如果白天给表阿霉素，停药28天后血细胞仍不能恢复。恶性肿瘤的时辰化疗典型的动物实验恶性肿瘤的时辰化疗5-FU的抗癌疗效和副作用也有很强的时间依赖性。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是氟嘧啶代谢的限速酶，可以将5-FU及其衍生物转化成无细胞毒性的产物。DPD在大鼠肝脏中的表达是有

8、昼夜规律的，使得5-FU的疗效和副作用有很强的时间依赖性。喜树碱类为细胞周期S期特异性药物。在休息期，肿瘤细胞处于S期高峰，而骨髓、肠、皮肤和口腔粘膜的正常细胞增殖较慢，此时给药疗效好，副反应较少。铂类的时辰节律与GSH的近日节律分泌相关。人体GSH分泌昼夜差异有1-5倍，高峰期在下午。据此目前铂类的给药为10-22时连续12h正玄曲线给药，16:00达到峰值。恶性肿瘤的时辰化疗5-FU的抗癌疗效和副作用也有很强的时间依恶性肿瘤的时辰化疗恶性肿瘤的时辰化疗心绞痛的昼夜节律大量的临床研究证实，不稳定型心绞痛以7:00-12:00为发作高峰期，这与上午血中儿茶酚胺浓度增高、血小板集聚力强等多种因素

9、相互作用诱发冠状动脉痉挛所致。稳定型心绞痛常由于体力劳动或增加心肌耗氧量等因素诱发，白昼多于夜间，以6:00-10:00为发作高峰。变异型心绞痛多发生于休息时间，以2:00-6:00为发作高峰，发作呈周期性。这与此段时间机体代谢率低，午睡后REM期快速呼吸，血液pH增加，氢离子浓度降低，钙离子内流增多，冠状动脉张力增加有关。心绞痛的昼夜节律大量的临床研究证实，不稳定型心绞痛以7:00心绞痛的时辰治疗不稳定型心绞痛在7:00-12:00为发作高峰，应6:00给药，尽快补充血液中药物浓度，发挥药理效应。稳定性心绞痛白昼多于夜间，主张6h用药一次，保持较高血药浓度，有效控制心绞痛发作。变异型心绞痛建

10、议用长效制剂使体内保持有效血药浓度，最好在症状出现前1h（即凌晨1:00）加服1次。硝酸酯类药物在午前使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗各型心绞痛，而在午后使用同剂量的药物无法扩张冠状动脉。此外，清晨醒后即刻给药疗效优于早饭后给药。心绞痛的时辰治疗不稳定型心绞痛在7:00-12:00为发作高消化性溃疡的时间治疗消化性溃疡的节律性特点健康人及消化性溃疡患者的胃酸分泌均存在昼夜周期性节律，峰值（最大胃酸分泌值）在晚上7:00-8:00前后，但溃疡患者的节律中值高健康人高。参与胃酸分泌调节的下丘脑肽类物质如胆囊收缩素、胃肠肽、促胃酸分泌素等均呈现高峰时相在夜间（动物活动期）的昼夜周期节律。胃

11、粘膜血流量、碳酸氢盐、粘液分泌等也有昼夜节律，后两者的高峰时相较胃酸分泌晚约9小时。消化性溃疡的时间治疗消化性溃疡的节律性特点消化性溃疡的时间治疗阿司匹林可以导致胃粘膜损伤，其机制目前认为是破坏了胃粘膜的屏障功能。研究显示，胃粘膜对阿司匹林所致的药源性溃疡易感程度有明显的昼夜节律，高峰时相恰好与碳酸氢盐、胃粘液分泌的低谷重合，与胃酸分泌高峰重合。抗溃疡药物雷尼替丁24h持续输注不能产生恒定的血药浓度和治疗效果。夜间的效果不如白天，提示夜间可能有某种抵抗因素。因此建议加用其他作用机制的抗溃疡药。消化性溃疡的时间治疗阿司匹林可以导致胃粘膜损伤，其机制目前认消化性溃疡的时间治疗饭前服：胃动力药吗丁啉

12、、胃复安及西沙必利等饭后服：碱性药物如氧化镁、氢氧化镁、三硅酸镁等睡前服：抗酸药物如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等消化性溃疡的时间治疗饭前服：胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利糖尿病的时间治疗糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，糖耐量试验也有昼夜节律性。机体对胰岛素及降糖药物的敏感性，无论是正常人或糖尿病人都有昼夜节律性。（早上5-9时对胰岛素最敏感）凌晨3时血糖最低，最高血糖为午后1时或2时。糖尿病人最需要胰岛素的时间在清晨（5-9时），为了降低午餐前高血糖，应增加早上7时的胰岛素用量。上午10时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据。糖尿病的时间治疗糖尿病人在空腹时的血糖和尿

13、糖都有昼夜节律性，其他强心苷心力衰竭的患者对强心苷的敏感性以凌晨4时最高，是其他时间的40倍。暴风雨等气候条件也会增加患者对强心苷的敏感性。铁剂晚上19时服用铁剂比早上服用吸收率高1.2倍，有效血药浓度维持时间延长3倍。调脂药胆固醇主要在夜间合成，晚上给药比白天更有效。其他强心苷常见疾病的时间治疗疾病病理生理机制的生物节律时间治疗学高血压杓型：血压生物节律存在，白天血压高非杓型：血压生物节律破坏，全天血压高清晨高血压：清晨苏醒时血压骤然升高杓型：清晨服药，长效非杓型：早晚服药，长效清晨高血压：睡前服药哮喘夜间气道阻力增大，气道炎症加重，粘膜水肿，分泌物增加睡前用长效支气管扩张剂，抗组织胺药，清

14、晨用糖皮质激素，氨茶碱长效制剂夜间使用常见疾病的时间治疗疾病病理生理机制的生物节律时间治疗学高血压常见疾病的时间治疗疾病病理生理机制的生物节律时间治疗学心绞痛稳定型：6:00-10:00易发生不稳定型：7:00-12:00易发生变异型：2:00-6:00易发生稳定型、不稳定型：清晨6:00服药，长效不稳定型：睡前服药硝酸酯类药物清晨服用消化性溃疡夜间胃酸分泌增多夜间抗组织胺药疗效降低促胃动力药饭前服用，中和胃酸药饭后服用，睡前服用抗组织胺药，剂量增加或联合用药。常见疾病的时间治疗疾病病理生理机制的生物节律时间治疗学心绞痛常见疾病的时间治疗疾病病理生理机制的生物节律时间治疗学糖尿病机体血糖凌晨1:00-2:00最低，在清晨升高，午后1:00-2:00最高清晨7:00给与胰岛素，早晨需要的胰岛素量较大，10:00左右血糖值作为调整用药量的参考。肿瘤肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性有节律性，抗肿