新的2型糖尿病治疗模式课件

1、从三重奏到恶兆八重奏: 新的2型糖尿病治疗模式新的2型糖尿病治疗模式课件三 重 奏胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少肝糖生成增加三 重 奏胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖肝糖生成2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低 INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰岛素介导葡萄糖摄取(mg/m2min)300250200150100DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990OGTT期间血浆胰岛素均值(U/ml) OGTT期间血浆血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NG

2、T:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素2型糖尿病自然病程肥胖-瘦肥胖-肥胖-肥胖-胰岛素介导3002型糖尿病细胞功能衰竭的自然病程-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重2型糖尿病细胞功能衰竭的自然病程-细胞衰竭在2型糖尿病圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究 受试者 例数 NGT 318 IGT 259 T2DM 201 受试者分为:非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-

3、500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006研究方法: OGTT 和胰岛素钳夹VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究 IGT 160180200160180200IGT 血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（ AUC）04812葡萄糖 AUC(mmol/L120 min)04812胰岛素 AUC(pmol/L120 min)CONCONT2DM Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DM IGT 160180200160180200IGT2001

4、60180OGTT期间胰岛素分泌 / 胰岛素抵抗指数(DISPOSITION Index 处置指数)302010040 INS/ GLU IR非肥胖NGT100120140肥胖组2-小时血糖(mg/dl)240280360400400T2DMIGT200160180OGTT期间胰岛素分泌 / 胰6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/ 胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性Ln I/ G IR (ml/min kgFFM)Ln 2h-血浆葡萄糖 (mg/dl)r = 0.91p 0.00001T2DM IGT NGT 6-40-2246.54.04.55

5、.05.56.02-小时IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%IGT (HBA1c = 6.1%) T2DM12.6%糖尿病周围神经病变(%):在IGT人群发病率 5-10%DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008IGT 人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变 (%):IGT (HBA1c = 5.9%) IG小结具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗细胞功能丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率 10%IGT个体:小结具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗IGT个

6、体:2型糖尿病细胞衰竭的预防必须早期干预(IGT/IFG) 应该针对已知的促进细胞衰竭 的病理机制进行干预2型糖尿病细胞衰竭的预防必须早期干预(IGT/IFG) 应2型糖尿病的发病机制高血糖胰岛素分泌受损葡萄糖摄取减少肝糖生成增加2型糖尿病的发病机制高血糖胰岛素分泌受损葡萄糖肝糖生成胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态基础 HGP (mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001对照T2DM2型糖尿病基础肝糖生成 (HGP): 与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989基础 HGP

7、 (mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG (mg/dl)r = 0.85, p0.001对照基础 HGP (mg/kg min)2.82.42.01.胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取 (mg/kgmin)对照07654321DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 19850p0.01p0.0512腿部葡萄糖摄取(mg/kg leg wt per min)时间 (分钟)1801401006040840对照糖

8、尿病2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取 脂解作用增强高血糖 协调的四重奏葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少肝糖生成增加脂解作用高血糖 协调的四重奏葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少肝糖不协调的四重奏胰岛素分泌减少脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少高血糖不协调的四重奏胰岛素分泌减少脂解作用肝糖生成葡萄糖摄取减少高Hyperglycemia2型糖尿病的治疗: 基于病理生理机制的有效治疗方案胰岛素分泌受损高血糖DPP-IV 抑制剂磺脲类 二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1 类似物噻唑酮类二甲双胍脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少Hyperglycemia2型糖尿病的治疗:

9、 基于病理生理机常规治疗平均 HBA1c (%)时间 (年数)格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998UKPDS: 磺脲类 &二甲双胍治疗对HBA1c的影响常规治疗平均 HBA1c (%)时间 (年数)格列苯脲987Median HBA1c (%)Time (years)格列苯脲二甲双胍9876003691215常规治疗UKPDS: 磺脲类 &二甲双胍治疗对HBA1c的影响UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998Median HBA1c (%)Time (years)格列UKPDS: HbA1C降低1

10、%时糖尿病相关并发症危险的降低情况Stratten, BMJ 321:405, 2000微血管并发症心梗中风-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低 (%)UKPDS: HbA1C降低1%时Stratten, BMJ0153045UKPDS: 二甲双胍对糖尿病并发症的影响危险降低(%)微血管并发症心梗中风死亡29%39%41%42%0153045UKPDS: 二甲双胍对糖尿病并发症的影响危险心血管危险因素 心血管危险因素 二甲双胍高血糖高甘油三酯血症高胆固醇血症肥胖高胰岛素血症胰岛素抵抗1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）内皮功能异常心血管危险因素 心血管危险因素 二

11、甲双胍二甲双胍的作用机制: 临床观察15010050040200* p0.01* p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢(mg/m2 per min)血浆胰岛素 (I)浓度 (m U/ml)M/I 比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50二甲双胍的作用机制: 临床观察15010050040200肝脏葡萄糖输出 (HGP)二甲双胍治疗前二甲双胍治疗后2型糖尿病正常对照HGP (mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P0.01肝脏葡萄糖输出 (HGP)二甲双胍二甲双胍2型糖尿病正常对照二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化& 激活 血浆葡萄糖 &

12、甘油三脂乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性类固醇调控单元结合蛋白-1 (SREBP-1)表达 肝脏基因表达 肝脏 游离脂肪酸(FFA)/极低密度脂蛋白(VLDL) 合成肝糖输出 葡萄糖转运二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶 血浆葡萄糖 & 甘油三脂乙酰Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006ADOPT: HBA1c随治疗时间的变化HBA1c (%)543210年数6.46.87.27.68.0罗格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p0.001细胞功能下降率(% 每年)p0.001RosiGLYKahn et al, NEJM 355: 2427-43,-2-101HbA1c

13、的改变(%)时间 (年数)012345610Hanefeld (n=250)Charbonnel (n=313)Chicago (n=230)ADOPT (n=1,441)UKPDS (n=1,573)格列齐特PERISCOPE (n=181)磺脲类格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲类磺脲类Alvarsson (n=39)Alvarsson (n=48)RECORD (n=272)Tan (n=297)格列齐特磺脲类控制血糖的持续性-2-101HbA1c 的改变(%)时间 (年数)01234-2-101HbA1c 的改变(%)时间 (年数)0123456PIOPIO吡格列酮Rosig

14、litazone 罗格列酮噻唑酮类控制血糖的持续性 Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456)PIO PERISCOPE (n=178)PIORECORD (n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan (n=249)PIO-2-101HbA1c 的改变(%)时间 (年数)01234PROACTIVE 研究在高危的2型糖尿病人群:观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率19 欧洲国家5238 例2型糖尿病PROACTIVE 研究在高危的2型糖尿病人群:观察吡格列酮PROACT

15、IVE: 构成主要复合终点的主要事件发生次数任何终点514572死亡110122非致死性心梗 (除外无症状性)8595无症状性心梗2023中风7696截肢915急性冠脉综合征4263冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗101101下肢血运重建7157吡格列酮n=2605安慰剂n=2633PROACTIVE: 构成主要复合终点的主要事件发生次数任PlcPIO35830114.4%12.3%危险比P 值安慰剂 vs比格列酮0.840.027安慰剂吡格列酮PROACTIVE (n=5238)死亡, 心梗, 或中风的时间变化LANCET 366:1279-89,2005Kaplan-Meier 事件率0.1

16、50.100.0500122436时间 (月)# 事件数3 年估计值PlcPIO35830114.4%12.3%危险比P 值安慰吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局 (除外PROactive研究)Kaplan-Meier 死亡, 心梗, 中风事件估计率 00.020.040.064080120160Comp5203 2978 1297 488 34 Pio5949 2859 1247 459 40对照药物吡格列酮0事件概率时间 (周)FDA 和药物评价和与研究中心; July 30,2007CI = 0.55-1.02危险比=0.75吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局 (除外PROacti吡

17、格列酮(治疗1.5 年) 抑制2型糖尿病 颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展+0.73- 0.25+0.25+0.50+0.750- 0.16P = 0.002格列美脲吡格列酮粥样斑块体积 (%)Nissen et al, JAMA 299:1567-73, 2008Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006- 40481216吡格列酮P =0.02 颈动脉 IMT- 与基线比较的改变(mx10-3)格列美脲吡格列酮(治疗1.5 年) 抑制2型糖尿病 +0.73- 0TRIPOD (52% )ACT NOW (81% )DREAM (62% )

18、TZDs 预防 IGT进展为2型糖尿病PIPOD (62% )TRIPOD (52% )ACT NOW (81% 筛查人群总数 (n=1850)安慰剂(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮(n=302)*采用单次 OGTT (2-小时血糖 = 140-199 mg/dl) 进行诊断筛查人群总数 (n=1850)安慰剂(n=299)IGT*吡累积危险比# at risk 安慰剂 299 吡格列酮 303时间: 月HR = 0.19(95%, CI)= 0.09,0.39p0.00001进展为糖尿病的时间10204050安慰剂吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每

19、年1.5%每年0累积危险比# at risk 时间: 月需要治疗的例数预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 23例IGT个体1年需要治疗的例数预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 艾塞那肽(BYETTA)艾塞那肽(BYETTA)开放标签延长期基线 HbA1C=8.3%艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程时间按 (周数)D HbA1c (%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂-对照试验艾塞那肽-10 g bid安慰剂Data on file, Amylin Pharm艾塞那肽10 g bidDeFronzo et al, Diabetes Care28:1092

20、-1100, 2005开放标签延长期基线 HbA1C=8.3%艾塞那肽对 HbA1艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响可 评 价 的 餐 耐 量 队 列血浆葡萄糖 (mg/dL) 30周-30309015010015020025010 g艾塞那肽安慰剂时间(分钟)血浆葡萄糖 (mg/dL) 0周-303090150100150200250进餐艾塞那肽或 安慰剂血浆胰岛素 (U/mL) 30周-3030901500153045艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响可 评 价 的 餐 基线体重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6

21、-4-202安慰剂 BID (N = 128)艾塞那肽5 mcg BID (N = 128)艾塞那肽10 mcg BID (N = 137)开放标签延长期安慰剂-对照试验时间 (周)D 体重 (lbs)艾塞那肽对体重的影响 基线体重220 lbs215 lbs220 D 甘油三酯 (mg/dL)D HDL-C (mg/dL)治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化下降体重四等分级IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降体重四等分级IIIIIIIVD 甘油三酯 (mg/dL)D HDL-C (mg/dL)治加用西他列

22、汀西他列汀对HbA1c的影响：与基线相比的变化(HbA1c 8.0%)Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006-1.0-0.50无药物治疗二甲双胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85加用西他列汀西他列汀对HbA1c的影响：Diabetes C高血糖精萃的五重奏肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少肝糖生成增加脂解作用增强葡萄糖摄取减少高血糖精萃的五重奏肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少肝糖生成脂IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低Toft-Nielsen M

23、 et al, JCEM 86:3717-23, 200120151050060120180240时间 (分钟)GLP-1 (pmol/l)*正常糖耐量T2DM IGT进餐P0.012型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反应 T2DM患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽 (GIP) 水平增加Jones IR et al, Diabetologia 32:668-677, 1989210012040080 GIP (pmol/l)T2DM对照*时间 (分钟)P0.05-0.01*IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低Toft-Nie高血糖尖锐参差的六重奏葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰

24、岛素分泌减少胰岛 a 细胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加高血糖尖锐参差的六重奏葡萄糖脂解作用肠促胰岛素作用减弱胰岛素2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用 Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987050100150200250血浆胰高血糖素(pg/ml)基础 HGP (mg/m2min)04080120160基础基础对照糖尿病糖尿病-生长抑素P0.00158% 对照糖尿病糖尿病-生长抑素P0.00144% 2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用 Bar肝糖生成增加高血糖葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛

25、 a 细胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸收增加肝糖生成高血糖葡萄糖脂解作用肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少SGLT1SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2)肾脏对葡萄糖的处理(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天10%90%葡萄糖无葡萄糖S1S3SGLT1SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2)肾脏对人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加对照T2DMAMG 摄取0500100015002000CPM*Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005* P 7.0%研究设计 12 周 双盲

26、 安慰剂对照观察指标(i)达格列净: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲双胍 XR: 1500 mg/day(iii)安慰剂空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1cList J et al, ADA, San Francisco June 2008达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低Hb达格列净对HbA1c 的影响HbA1c的下降幅度(%)-1-0.50达格列净2.5 mg/d安慰剂二甲双胍1500 mg/dl达格列净5 mg/d达格列净10 mg/d达格列净50 mg/d达格列净对HbA1c 的影响HbA1c的下降幅度(%)-1达格列净: 尿糖和代谢影响尿糖 = 52-85 g/天降低空腹血糖 = 16-30 mg/